• Blod
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Vitamin B12 mangel
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Vitamin B12 mangel

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Vitamin B12 mangel

Basisoplysninger

Definition

  • Nogle patienter med vitamin B12 (kobalamin) mangel vil med tiden udvikle klassisk perniciøs anæmi som sædvanligvis er nem at diagnosticere.
  • Den diagnostiske udfordring gælder patienter, som har vitamin B12 mangel, ofte uden anæmi1,2
  • Selv om det er vanskeligt at diagnosticere asymptomatiske patienter3, er det vigtig at stille diagnosen tidligt, fordi eventuelle neurologiske manifestationer kan blive irreversible, hvis behandlingen sættes ind for sent4
  • Man har ledt efter tidlige biokemiske markører for vitamin B12 mangel og har forbedret metoderne for måling af de to metabolitter som akkumuleres, hvis vitamin B12 mangler5,6:
    • Plasma metylmalonat (MMA)
    • Plasma total homocystein (tHcy)

Forekomst

  • Hvis vitamin B12 mangel defineres som en øget koncentration af MMA, er vitamin B12 mangel ikke længere nogen sjælden sygdom med en prævalens på ca. 2% blandt ældre7, men en hyppig tilstand ,som påvirker mindst 15% af de ældre afhængig af, hvilken tærskelværdi som anvendes8,9,10

Ætiologi og patogenese

  • Mangel på vitamin B12 kan skyldes utilstrækkelig indtagelse eller malabsorption af vitamin B12

Utilstrækkelig indtagelse

  • Ses blandt vegetarianere
  • Bortset herfra er utilstrækkeligt indtagelse usædvanlig i den industrialiserede del af verden

Malabsorption

  • Malabsorption af vitamin B12 forekommer hos patienter med forskellige gastrointestinale sygdomme
  • Nedsat eller ophævet udskillelse af gastrisk intrinsic factor og/eller hypo- eller aklorhydri som ses hos patienter med ødelagt ventrikelslimhinde forårsaget enten af autoimmune mekanismer eller som følge af slimhindeatrofi. I disse tilfælde ser det ud til, at B12-manglen er forudgået af jernmangel11
  • Aklorhydri hindrer ekstraktion af vitamin B12 fra protein i kosten, og da intrinsic factor er nødvendig for den intestinale internalisering af vitamin B12, kan mangel på dette protein føre til forstyrret vitamin B12 optagelse.
  • Prævalens af ventrikelatrofi stiger med alderen12,13 - måske en forklaring på, at malabsorption af vitamin B12 bliver hyppigere med alderen
  • Malabsorption forekommer også ved pankreassvigt på grund af mangel på de enzymer, som behøves for at frigøre vitamin B12 fra det protein (haptocorrin) som binder det fordøjede vitamin B12.
  • Andre årsager til malabsorption er ventrikel- eller ileum-resektion og forstyrrelser i tyndtarmen som f.eks cøliaki, Crohns sygdom og ileitis
  • Langtidsbrug af protonpumpehæmmere14,15, H2-receptor blokkere16 og biguanider (metformin)17 kan føre til nedsat optagelse af vitamin B12 og muligvis udvikling af vitamin B12 mangel18

Disponerende faktorer

  • Vegetarianere (veganer)
  • Ventrikel- eller ileum-resektion
  • Gastrointestinale sygdomme med kompromitteret absorption af vitamin B12 (f.eks. cøliaki, Mb. Crohn).
  • Visse medikamenter (se ovenfor)

ICPC-2

ICD-10

  • D51 Anæmi forårsaget af vitamin B12 mangel
    • D51.0 Anæmi som følge af vit B12 mangel ved mangel på intr factor
    • D51.1 Anæmi forårsaget af malabsorp af vitamin B12 m proteinuri
    • D51.2 Mangel på transcobalamin II
    • D51.3 Anden anæmi forårsaget af ernæringsmangel på vit B12
    • D51.8 Anden anæmi forårsaget af mangel på vitamin B12
    • D51.9 Anæmi forårsaget af mangel på vitamin B12 uden specifikatio

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Lavt plasma kobalamin og/eller højt metylmalonat og total homocystein
  • Evt. kliniske tegn på perniciøs anæmi
  • Se detaljer under supplerende undersøgelser

Differentialdiagnoser

Hvornår bør vitamin B12 mangel mistænkes?

  • Tilstanden bør mistænkes hos alle patienter med makrocytær anæmi
  • Tilstanden bør mistænkes hos alle patienter med uforklarlige neuropsykiatriske symptomer og/eller gastrointestinale symptomer som f.eks. anoreksi og diaré
  • Speciel opmærksomhed bør vies patienter, som er i risiko for at udvikle vitamin B12 mangel
    • Ældre mennesker med øget risiko for atrofisk gastritis12,13
    • Vegetarianere og veganer
    • Patienter med intestinal sygdom
  • Andre grupper i risiko er patienter med autoimmune sygdomme som Graves sygdom, thyreoidit og vitiligo, og patienter som anvender protonpumpehæmmere, H2-blokkere eller metformin i lange perioder.

Bør der screenes for vitamin B12 mangel?

  • Kontroversielt
  • Begrundelsen for screening er muligheden for at opdage begyndende vitamin B12 mangel, hvor der er øget forekomst af metabolitter hos patienter uden anæmi19
  • Lav specificitet på disse tests gør screening mindre hensigtsmæssig, da det vil føre til et betydeligt antal falske positive prøver20

Sygehistorie

Perniciøs anæmi

  • Patienter med denne relativt sjældne, klassiske sygdom har symptomer på makrocytær anæmi, glossitis og eventuelt neurologiske manifestationer som paræstesier og unormal gang på grund af forstyrrelser i vibrationssansen og proprioceptionen20,2
  • De fleste af disse patienter er lette at diagnosticere og hvis diagnosticeret og behandlet i tide, kan de blive helbredt.

Centrale anamnestiske oplysninger

  • Vegetarianer?
  • Tarmsygdom?
  • Fjernet noget af mavesækken eller tarmen?

Kliniske fund

  • Neurologiske udfald?
  • Psykiatri?

Supplerende undersøgelser

  • Blodprøver: Hb, MCV, MCHC, retikulocyttal, plasma kobalamin, serum folat, leukocyt-og differentialtælling, trombocyttal, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktorer 2,7,10, albumin, kreatinin, Na+, K+, CRP.
  • Tolkning:
  • Ved perniciøs anæmi er anæmien typisk makrocytær (forhøjet MCV)
  • LDH ofte forhøjet - afspejler hæmolyse (karakteristisk er hæmolysen ikke - som normalt ved hæmolytiske anæmier - ledsaget af retikulocytose, da erytropoiesen mangler byggestenen vitamin B12 for at kunne generere erytrocytter). LDH-værdier op til flere 1000 ikke ualmindeligt.
  • Anæmien kan være meget udtalt på diagnosetidspunktet og desuagtet forbavsende få anæmisymptomer. Patientens kardiovaskulære system har adapteret sig til den lave Hb-koncentration - anæmien udviklet langsomt over mange måneder.
  • Eventuelt ses samtidig leukopeni og trombocytopeni = pancytopeni), idet vitamin B12-manglen involverer alle 3 cellelinjer.
  • De to metabolitmarkører MMA og tHcy betragtes som mere sensitive markører på vitamin B12 status end plasma kobalaminværdierne21,22.
  • Prædikationsværdien af metabolittestene er dog draget i tvivl 23.
  • Plasma kobalamin
    • Er rutineundersøgelsen og er nedsat ved vitamin B12 mangel24
    • Testen er let tilgængelig og billig. Referenceværdierne varierer, fordi forskellige metoder anvendes.
    • Plasma cobalamin kan være nedsat , hvis haptocorrin er reduceret (granulocytopeni), og øget , hvis haptocorrin er øget (granulocytose) (f.eks. ved de kroniske myeloproliferative sygdomme - især ved polycythæmia vera, primær myelofibrose og kronisk myeloid leukæmi)25,26,27
  • Metylmalonat (MMA)
    • Øget ved vitamin B12 mangel,
    • Testen er ikke en rutineanalyse, og den er kostbar
    • Sensitiviteten er høj, men specificiteten er diskutabel.
    • Falsk positive værdier ses hyppigt ved nedsat nyrefunktion25,26,27
  • Total homocystein (tHcy)
    • Øget ved vitamin B12 mangel
    • Speciel prøveprocedure kræves
    • Sensitiviteten er høj, mens specificiteten er lav. Påvirkes af livsstilsfaktorer som rygning, alkoholindtagelse, kaffeforbrug.
    • Falsk positive værdier er hyppig ved folatmangel, ved vitamin B6 mangel og ved reduceret nyrefunktion25,26,27

Trin 1 - forslag til procedure1

  • Kobalamin anbefales som første prøve (med forbehold for variationer i referenceområdet)
  • Hvis værdien er over 250 pmol/L, foreligger ikke vitamin B12 mangel
  • Hvis prøvesvaret er 25% lavere end nedre grænse i referenceområdet foreligger B12 mangel (<125 pmol/L hvis nedre grænse er 156 pmol/L)
  • Hvis prøvesvaret er 125-250 pmol/L, anbefales at tage MMA
    • Baseret på MMA-værdien og kliniske tegn, kan vitamin B12 mangel bekræftes (MMA > 0,75 µmol/L) eller afvises (MMA < 0,29 µmol/L)
    • Hvis MMA er i området 0,29-0,75 µmol/L anbefales ny prøve af kobalamin og MMA efter et år, med mindre der er klare kliniske tegn på vitamin B12 mangel og behov for behandling
      • moderat øget MMA stiger ikke væsentligt på 1-4 år uden behandling28
  • Moderat forhøjede MMA-værdier har i behandlingsstudier vist sig at give mindre klinisk effekt af behandling med vitamin B1229,30, derfor anbefales grænsen at ligge så højt som > 0,75 µmol/L
  • Når diagnosen vitamin B12 mangel er stillet, er næste udfordring at finde årsagen

Trin 2 - forslag til procedure1

  • Ved kostsvigt (vegetarianer eller veganer) eller hos patienter med ventrikel- eller ilealresektion er yderligere laboratorieprøver unødvendige
  • Også hos ældre, hvor diagnosen er åbenbart baseret på kliniske fund og laboratorieprøver, er der næppe grund til at tage yderligere tests før behandling
  • Hos alle andre patienter anbefales yderligere tests for at klargøre årsagen til vitamin B12 manglen og særlig for at afklare, om patienten har klassisk perniciøs anæmi

Trin 3 - forslag til procedure1

  • Antistoffer mod intrinsic factor
    • Er patognomonisk for perniciøs anæmi
    • Specificiteten er ca. 100%, mens sensitiviteten er ca. 70%31
  • Pepsinogen
    • Genspejler ventrikelfunktionen, øget ved slimhindeatrofi
    • Sensitiviteten er høj, men specificiteten er lav31,32,33
  • Gastrin
    • Genspejler ventrikelfunktionen, øget ved slimhindeatrofi
    • Sensitiviteten er forholdsvis høj, mens specificiteten er lav34
    • Fastende prøve behøves
  • Parietalcelle antistoffer
    • Påviselig hos ca. 80 % med perniciøs anæmi
    • Specificiteten er meget lav31

Andre undersøgelser

  • Endoskopi?
    • Da patienter med perniciøs anæmi har øget risiko for at udvikle ventrikelkræft, er endoskopisk screening blevet anbefalet hvert 5. år hos yngre personer med sygdommen35,36 .
    • Herhjemme anbefales gastroskopi på diagnosetidspunktet. Kontrolgastroskopi med regelmæssige mellemrum anbefales ikke generelt, men bør foretages ved mindste mistanke om udvikling af ventrikelcancer (dyspepsi, vægttab).
  • Knoglemarvsundersøgelse??
    • Er ikke længere standardundersøgelse ved vitamin B12 mangel
    • Bør sandsynligvis kun foretages hvis der er behov for at udelukke malignitet1

Hvornår skal patienten henvises?

  • Ved usikkerhed om diagnosen og ved manglende respons på behandling

Behandling

Behandlingsmål

  • Korrigere vitamin B12 niveauet i kroppen
  • Forhindre udvikling af perniciøs anæmi

Generelt om behandlingen

  • Det er ikke altid let at fastslå, om en patient lider af vitamin B12 mangel1
  • Patienter med vitamin B12 mangel trods normal absorption, således som vegetarianere og veganer, behøver kun dagligt tilskud i form af en vitaminpille som indeholder mindst 6 µg af vitamin B1237
  • Patienter med irreversible årsager til vitamin B12 mangel behøver livslang behandling med farmakologiske doser af vitamin B12
    • Der skal planlægges dosis, administrationsform og aftaler om kontinuerlig opfølgning
    • Patienter med både kliniske tegn og biokemisk vitamin B12 mangel skal behandles med tilskud af vitamin B12
  • Det er foreløbigt uafklaret, om patienter med lette biokemiske tegn på vitamin B12 mangel skal behandles1

Hvad kan patienten selv gøre?

  • Veganer (vegetarianere)
    • Det er beregnet, at tre deciliter mælk og tre osteskiver om dagen dækker dagsbehovet for vitamin B12

Medicinsk behandling

  • Vitamin B12
    • Forskellige former for vitamin B12 kan bruges, inklusive cyano-, hydroksy- og metylkobalamin
    • Hydroksykobalamin har fordelen med en langsom metabolisme38, dog har depotvarianten af cyanokobalamin endnu langsommere metabolisme39,40
  • Administrationsform
    • Injektion
      • I de fleste lande gives vitamin B12 fortsat som intramuskulære injektioner i form af cyanokobalamin eller hydroksykobalamin41
      • Tradition vedrørende både dosis og administrationsform varierer betydelig
      • I Danmark er anbefalet praksis at injicere 1000 µg af depotpræparatet af cyanokobalamin ugentligt i 4 uger og derefter hver 3. måned39,40 eller hydroksykobalamin hver 2. måned
      • Af en eller anden ukendt grund er der nogle patienter, som behøver vedligeholdelsesbehandling med kortere intervaller, selv om depotpræparatet cyanokobalamin bruges42
    • Tabletter
      • Nogen foretrækker at bruge peroralt vitamin B12
      • Flere studier rapporterer, at en daglig dosis med mindst 1000 µg vitamin B12 er tilstrækkelig til at opretholde normal vitamin B12 status43,44,45 hos patienter med hæmatologiske manifestationer
      • Effekten af peroral behandling hos patienter med markante neurologiske manifestationer er ikke tilstrækkelig afklaret46, således at for denne gruppe vil man indtil videre anbefale parenteral behandling
  • Hos patienter med anæmi1
    • Når behandlingen med vitamin B12 er startet, vil den øgede produktion af røde blodceller (retikulocytose) øge jernbehovet. Derfor er det vigtigt at monitorere og korrigere jernmangel
    • Folatmangel kan afdækkes gennem et fald i plasma-folat efter opstart med vitamin B12 behandling

Behandling ved uklart sygdomsbillede

  • Det er vanskeligt at give råd om behandling eller ikke hos patienter, hvor kliniske symptomer og laboratorieprøver er modstridende
  • Hos patienter med klare tegn på vitamin B12 mangel anbefales behandling uafhængig af, hvad laboratorieprøverne måtte vise1,23
  • Hos patienter med uspecifikke symptomer i kombination med prøvesvar som ligger i grænseområdet, kan man vurdere at følge effekten af vitamin B12 behandling og fortsætte behandlingen, hvis der tilkommer klar klinisk bedring, evt. tage nye prøver efter 1 år

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Forløbet er uklart, men man antager, at for mange vil tilstanden progrediere uden behandling

Komplikationer

Prognose

  • God med tidlig behandling og før irreversible neurologiske skader foreligger

Opfølgning

  • Der findes ingen konsensus om behovet for kontinuerlig monitorering af behandlingseffekten, når behandling med vitamin B12 er startet
  • Det kan være fornuftigt at følge behandlingsrespons
  • For patienter med anæmi på grund af vitamin B12 mangel anbefales hæmatologisk monitorering (retikulocytter efter 1 uge og hæmoglobin efter 1-2 måneder), men bortset herfra er det ikke biokemisk kontrol påkrævet
  • Hos patienter, som behandles med peroralt vitamin B12, bør plasma kobalamin følges, hvis dårlig compliance mistænkes

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Kilder

Centrale kilder og kvalitetsvurdering

  • Centralt kildeværk
    • Hvas A-M, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91: 1506-12.
  • Graduering af anbefalingerne
    • Gennemgående er kundskabsniveauet på niveau 2 (god)
    • Det er mange observationsstudier, men indenfor terapi findes både randomiserede, kontrollerede studier og metaanalyser

Referencer

  1. Hvas A-M, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Haematologica 2006; 91: 1506-12. PubMed
  2. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Podell ER, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1720-8. NEJM
  3. Carmel R, Sinow RM, Karnaze DS. Atypical cobalamin deficiency. Subtle biochemical evidence of deficiency is commonly demonstrable in patients without megaloblastic anemia and is often associated with protein-bound cobalamin malabsorption. J Lab Clin Med 1987; 109: 454-63 PubMed
  4. Beck WS. Neuropsychiatric consequences of cobalamin deficiency. Adv Intern Med 1991; 36: 33-56. PubMed
  5. Stabler SP,Marcell PD, Podell ER, Allen RH, Lindenbaum J. Assay of methylmalonic acid in the serum of patients with cobalamin deficiency using capillary gas chromatography-mass spectrometry. J Clin Invest 1986; 77: 1606-12. PubMed
  6. Stabler SP,Marcell PD, Podell ER, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Elevation of total homocysteine in the serum of patients with cobalamin or folate deficiency detected by capillary gas chromatography-mass spectrometry. J Clin Invest 1988; 81: 466-74. PubMed
  7. Nilsson-Ehle H, Landahl S, Lindstedt G, Netterblad L, Stockbruegger R, Westin J, et al. Low serum cobalamin levels in a population study of 70- and 75-year-old subjects. Gastrointestinal causes and hematological effects. Dig Dis Sci 1989; 34: 716-23. PubMed
  8. Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PW, Stabler SP, Allen RH. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994; 60: 2-11. PubMed
  9. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, Matthews LM, Grigsby J, Kaye K, et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc 1992; 40: 1197-204. PubMed
  10. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, Wevers RA, Jakobs C, van den Broek WJ, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients. Neth J Med 2000; 57: 41-9. PubMed
  11. Hershko C, Ronson A, Souroujon M, Maschler I, Heyd J, Patz J. Variable hematologic presentation of autoimmune gastritis: age-related progression from iron deficiency to cobalamin depletion. Blood 2006; 107: 1673-9. Blood
  12. Carmel R. Cobalamin, the stomach, and aging. Am J Clin Nutr 1997; 66: 750-9. PubMed
  13. Selhub J, Bagley LC, Miller J, Rosenberg IH. B vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly. Am J Clin Nutr 2000; 71: 614-20. PubMed
  14. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann Intern Med 1994; 120: 211-5. AIM
  15. Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B-12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol 1992; 14: 288-92. PubMed
  16. Andres E, Noel E, Abdelghani MB. Vitamin B(12) deficiency associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother 2003; 37: 1730. PubMed
  17. Adams JF, Clark JS, Ireland JT. Malabsorption of vitamin B-12 and intrinsic factor secretion during biguanide therapy. Diabetologia 1983; 24: 16-8. PubMed
  18. Andres E, Noel E, Schlienger JL, Blickle JF. Mild cobalamin deficiency associated with long-term metformin intakereply. J Intern Med 2004; 255: 302-3. PubMed
  19. Carmel R. Subtle and atypical cobalamin deficiency states. Am J Hematol 1990; 34: 108-14. PubMed
  20. Stabler SP, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood 1990; 76: 871-81. Blood
  21. Green R. Metabolite assays in cobalamin and folate deficiency. Baillieres Clin Haematol 1995; 8: 533-66. PubMed
  22. Allen RH, Stabler SP, Savage DG, Lindenbaum J. Metabolic abnormalities in cobalamin (vitamin B12) and folate deficiency. FASEB J 1993; 7: 1344-53. PubMed
  23. Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005; 105: 978-85. Blood
  24. Miller JW, Garrod MG, Rockwood AL, Kushnir MM, Allen LH, Haan MN, et al. Measurement of total vitamin B12 and holotranscobalamin, singly and in combination, in screening for metabolic vitamin B12 deficiency. Clin Chem 2006; 52: 278-85. PubMed
  25. Hvas AM, Juul S, Gerdes LU, Nexø E. The marker of cobalamin deficiency, plasma methylmalonic acid, correlates to plasma creatinine. J Intern Med 2000; 247: 507-12. PubMed
  26. Lindgren A. Elevated serum methylmalonic acid. How much comes from cobalamin deficiency and how much comes from the kidneys? Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 15-9. PubMed
  27. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin J, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004; 50: 3-32. PubMed
  28. Hvas AM, Ellegaard J, Nexø E. Increased plasma methylmalonic acid does not predict clinical manifestations of vitamin B-12 deficiency. Arch Intern Med 2001; 161: 1534-41. PubMed
  29. Hvas AM, Ellegaard J, Nexø E. Vitamin B-12 treatment normalizes metabolic markers but has limited clinical effect: A randomized placebocontrolled study. Clin Chem 2001; 47: 1396-404. PubMed
  30. Hvas AM, Juul S, Nexø E, Ellegaard J. Vitamin B-12 treatment has limited effect on health related quality of life among individuals with elevated plasma methylmalonic acid: A randomized placebo-controlled study. J Intern Med 2003; 253: 146-52. PubMed
  31. Carmel R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious anemia. Am J Clin Pathol 1988; 90: 442-5. PubMed
  32. Varis K, Samloff IM, Ihamaki T, Siurala M. An appraisal of tests for severe atrophic gastritis in relatives of patients with pernicious anemia. Dig Dis Sci 1979; 24: 187-91. PubMed
  33. Samloff IM, Varis K, Ihamaki T, Siurala M, Rotter JI. Relationships among serum pepsinogen I, serum pepsinogen II, and gastric mucosal histology. A study in relatives of patients with pernicious anemia. Gastroenterology 1982; 83: 204-9. Gastro
  34. Walsh JH, Grossman MI. Gastrin (second of two parts). N Engl J Med 1975; 292: 1377-84. NEJM
  35. Borch K. Epidemiologic, clinicopathologic, and economic aspects of gastroscopic screening of patients with pernicious anemia. Scand J Gastroenterol 1986; 21: 21-30. PubMed
  36. Nilsson-Ehle H. Age-related changes in cobalamin (vitamin B12) handling. Implications for therapy. Drugs Aging 1998; 12: 277-92. PubMed
  37. Bor MV, Lydeking-Olsen E, Moller J, Nexo E. A daily intake of approximately 6 microg vitamin B-12 appears to saturate all the vitamin B-12-related variables in Danish postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2006; 83: 52-8. PubMed
  38. Watts DT. Vitamin B12 replacement therapy: how much is enough? Wis Med J 1994; 93: 203-5. PubMed
  39. Bastrup-Madsen P. [Comparison between the durations of the effects of the vitamin B12 preparations Betolvex and Vibeden]. Ugeskr Laeger 1973; 135: 2037-41. PubMed
  40. Bastrup-Madsen P, Helleberg-Rasmussen I, Norregaard S, Halver B, Hansen T. Long term therapy of pernicious anaemia with the depot cobalamin preparation betolvex. Scand J Haematol 1983; 31: 57-62. PubMed
  41. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005. Cochrane
  42. Bastrup-Madsen P. Treatment of vitamin B12 deficiency. Evaluation of therapy with cyanocobalamin, hydroxocabalamin, and depot cobalamin Betolvex. Scand J Gastroenterol Suppl 1974; 29: 89-95. PubMed
  43. Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Med Scand 1968; 184: 247-58. PubMed
  44. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998; 92: 1191-8. Blood
  45. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003; 25: 3124-34. PubMed
  46. Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin B(12)-deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother 2002; 36: 1268-72. PubMed
  47. Carmel R. Current concepts in cobalamin deficiency. Annu Rev Med 2000; 51: 357-75. PubMed
  48. Ulleland M, Eilertsen I, Quadros EV, Rothenberg SP, Fedosov SN, Sundrehagen E, et al. Direct assay for cobalamin bound to transcobalamin (holotranscobalamin) in serum. Clin Chem 2002; 48: 407-9. PubMed
  49. Nexo E, Christensen AL, Hvas AM, Petersen TE, Fedosov SN. Quantitation of holo-transcobalamin, a marker of vitamin B12 deficiency. Clin Chem 2002; 48: 561-2. PubMed
  50. Goringe A, Ellis R, McDowell I, Vidal-Alaball J, Jenkins C, Butler C, et al. The limited value of methylmalonic acid, homocysteine and holotranscobalamin in the diagnosis of early B12 deficiency. Haematologica 2006; 91: 231-4. PubMed
  51. Hermann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J. Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk. Clin Chem LabMed 2003; 41: 1478-88. PubMed
  52. Schilling RF. Intrinsic factor studies II. The effect of gastric juice on the urinary excretion of radioactivity after the oral administration of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-5. PubMed
  53. Bor MV, Nexo E, Hvas AM. Holo-Transcobalamin concentration and transcobalamin saturation reflect recent vitamin B12 absorption better than does serum vitamin B12. Clin Chem 2004; 50: 1043-9. PubMed
  54. Bor MV, Cetin M, Aytac S, Altay C, Nexo E. Nonradioactive vitamin B12 absorption test evaluated in controls and in patients with inherited malabsorption of vitamin B12. Clin Chem 2005; 51: 2151-5. PubMed
  55. Hvas AM, Buhl T, Laursen NB, Hesse B, Berglund L, Nexo E. Recombinant human intrinsic factor increases the uptake of vitamin B12 in patients with evident vitamin B12 deficiency. Haematologica 2006; 91: 805-8. PubMed

Fagmedarbejdere

  • Hans Carl Hasselbalch, professor, overlæge, dr.med., hæmatologisk afd., Roskilde Sygehus, Københavns Universitet
  • Mogens Vestergaard, phd, speciallæge i almen medicin, Lektor ved afdeling for almen medicin, Institut for folkesundhed, Aarhus universitet
  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim (tilpasning til NEL)

Datoer

  • Publiceret: 06.08.2010
  • Seneste redaktionelle revidering: 21.07.2010