• Blod
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Kronisk lymfatisk leukæmi
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Kronisk lymfatisk leukæmi

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Basisoplysninger

Centralt kildeværk

  • Basisbog i Medicin & Kirurgi 4.udgave

Definition

  • Monoklonal ekspansion af modne CD5 (CD5 = "clustering of differentiation 5-molecule" = betegnelsen for et særligt overfladeprotein på B-lymfocytter) positive B-lymfocytter, hvor knoglemarvens lymfocytter udgør mere end 30 % af de kerneholdige celler, og i blodet findes mere end 5 x 109 lymfocytter. De monoklonale lymfocytter er veldifferentierede (”modne”) og infiltrerer lymfeknuder og andet lymfoid væv.
  • Cytogenetisk analyse bidrager også med prognostisk information, idet mangel på den korte arm af kromosom 17 er forbundet med en dårlig prognose og mangel på den lange arm af kromosom 13 en god prognose.

Stadieinddeling Binet

  • Fem definerede lymfeknuderegioner: hals, aksiller, lysker, milt og lever.
  • Lymfeknudesvulst i én region gives vægttal 1 uanset, om fundet er ensidig eller dobbeltsidig. Milt- og leverforstørrelse bedømmes palpatorisk
Stadium A B C

Antal involverede lymfeknuderegioner

0-2

3-5

0-5

Hæmoglobin

>= 6.25 mmol/l

>= 6.25 mmol/l

< 6.25 mmol/l

Trombocytter

>= 100 x 10 x 109

>= 100 x 10 x 109

< 100 x 109

Forekomst

  • Incidens
    • Ca. 300 -350 nye tilfælde årligt i Danmark.
    • I 2000 fik 199 danske mænd og 140 danske kvinder kronisk lymfatisk leukæmi.
    • 1/100.000 hos 45-årige til 20/100.000 hos 80-årige
  • Alder og køn
    • Tilstanden er meget sjælden før 40 års alderen
    • Omkring 15% af patienterne er under 60 år. Forholdet mænd:kvinder er 2:1
  • Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) udgør 25% af det totale antal af leukæmier og er den hyppigste form for leukæmi i den vestlige verden. CLL udgør nær halvdelen af alle tilfælde af leukæmi hos patienter over 65 år.

Ætiologi og patofysiologi

  • Arvelig komponent foreligger. Kronisk lymfatisk leukæmi er en meget heterogen sygdom. Patienterne kan inddeles i to undergrupper ud fra, om de har eller ikke har somatiske mutationer i det specifikke immunglobulin "heavy-chain variable-region (IgVH)
  • Mutationer i disse gener er stærkt bestemmende for det kliniske forløb. Således har patienter med CLL , som udtrykker IgVH gener en langt bedre prognose end dem uden disse mutationer1 (- medianoverlevelse på 24 år versus 6-8 år2
  • Den ekspanderede klon af lymfocytter forårsager gradvist sammenbrud af immunsystemet, der bl.a. viser sig ved en markant øget infektionstendens overfor såvel bakterier, virus og svampe samt en øget forekomst af autoimmunitet, især Coombs' positiv autoimmun hæmolytisk anæmi og undertiden også immunmedieret trombocytopeni.
  • Tilsvarende er også fundet et protein (ZAP-70), som har prognostisk betydning.

Disponerende faktorer

  • Der er ingen holdepunkter for, at eksposition for kemikalier og stråling, kost, rygning, virusinfektioner eller autoimmune sygdomme disponerer til CLL
  • Familiær disposition er den eneste veldokumenterede risikofaktor.
  • Der er fundet en øget forekomst af lymfomsygdomme, inklusiv CLL og en subklinisk monoklonal B-celle-ekspansion (CLUS - Clonal Lymphocytosis of Uncertain Significance) hos førstegradsslægtninge3

ICPC-2

ICD-10

  • C91 Lymfatisk leukæmi (Leukaemia lymphatica)
    • C91.0 Leukaemia lymphoblastica acuta
    • C91.1 Leukaemia lymphatica chronica
    • C91.2 Leukaemia lymphatica subacuta
    • C91.3 Leukaemia prolymphocytica
    • C91.4 Leukaemia 'hårcelle'
    • C91.5 Leukaemia (T-lymfocytær hos voksne)
    • C91.7 Leukaemia lymphatica anden form
    • C91.9 Leukaemia lymphatica uden specifikation

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Sikker diagnose kræver som et minimum lymfocytose, karakteristisk morfologi ved lysmikroskopisk undersøgelse af blodudstryg (x40 og x100): Blodudstryg med typiske små modne lymfocytter) og karakteristisk immunfænotype
  • Vedvarende - over 6 måneder - lymfocytose som ikke er forårsaget af virusinfektion. Lymfocyttal over 5 x 109/l4
    • A) Modne lymfocytter i perifert blodudstryg
    • B) Over 30% lymfocytter i en normo- eller hypercellulær knoglemarv
    • C) Immunfænotype: CD5 positiv, CD-19, CD-20, og CD-23 positiv, Pan-T negativ (f.eks. påvist ved flowcytometri af perifert blod /knoglemarvsceller eller immunhistokemisk undersøgelse af væv (knoglemarv/lymfeknude) ved anvendelse af "markører" overfor anførte overfladeproteiner).
    • A + B + C er obligatorisk
  • CLUS (Clonal Lymphocytosis of Uncertain Significance)
    • Patienter med en klonal B-celle-lymfocytose mellem 3 og 5 x 109/l og morfologi forenelig med CLL. CLUS kan udvikles sig til CLL.
    • Dette kliniske billede har fået betegnelsen CLUS (eller MBL; monoklonal B-celle lymfocytose) som en parallel til MGUS

Kliniske fund

Symptomer og fund

  • Den prædiagnostiske fase kan være årelang, og hos 70-80% opdages sygdommen ved en tilfældig laboratorieundersøgelse, uden at patienten har symptomer
  • Hyppigste debutmanifestation er forstørrede lymfeknuder i én eller flere lymfeknuderegioner
  • Udbredt lymfadenopati på diagnosetidspunktet hos ca. 80%
  • Symptomer på hypermetabolisme: træthed, vægttab, nattesved, subfebrilia
  • Eventuelt lille ventrikelsyndrom (små måltider) på grund af tryk på ventriklen fra en stor milt
  • I mere avancerede tilfælde møder patienten med anæmisymptomer, recidiverende infektionsproblemer (granulocytopeni, hypogammaglobulinæmi ("immunparese" som følge af svigtende immunoglobulinproduktion), blødningstendens forårsaget af trombocytopeni samt spleno- og hepatomegali.
  • Klinisk og prognostisk inddeles sygdommen i tre stadier som beskrevet ovenfor.

Parakliniske undersøgelser

  • Blodundersøgelser viser varierende leukocyttal, oftest 10-100 × 109/l, ofte hypogammaglobulinæmi ( "immunparese" som følge af svigtende immunoglobulinproduktion) og i 5-10% af tilfældene forekommer en M-komponent. Anæmi eller trombocytopeni på diagnosetidspunktet er prognostisk dårligt.
  • Knoglemarven er hyperplastisk og infiltreret af B- lymfocytter med en immunfænotype som ovenfor beskrevet
  • Billeddiagnostiske undersøgelser. Røntgen af thorax mhp. hilusglandelsvulst og lungeinfiltrater, samt UL-scanning eller CT-scanning af abdomen mhp. splenomegali/hepatomegali og forstørrede lymfeknuder.

Differentialdiagnoser

  • Mononukleose
  • Kroniske infektioner
  • Andre kroniske leukæmier, bl.a. den leukæmiske variant af hårcelleleukæmi og leukæmiseret malignt lymfom

Forløb

Behandling

  • Kun 20-25% af patienterne er behandlingskrævende på diagnosetidspunktet5.
  • Traditionel cytostatisk behandling med chlorambucil, enten doseret kontinuerligt eller som pulsbehandling, har i reglen betydelig cytoreduktiv effekt og er hovedbehandlingen hos ældre patienter med behandlingskrævende CLL.
  • Ved komplicerende immunhæmolyse (forhøjet MCV + retikulocytose + LDH-og bilirubinforhøjelse + nedsat plasma haptoglobin + påvisning af antistoffer på erytrocytterne (direkte antiglobulintest (DAT)-positiv - tidligere Coombs' test) eller holdepunkt for immunmedieret trombocytopeni (udvikling af ofte markant trombocytopeni, som ikke kan forklares på anden måde, herunder marvfortrængning, konkurrerende infektion eller som følge af cytostatisk behandling) anvendes prednisolon.
  • Nyere purinanaloger (hyppigst anvendt fludarabin), oftest i kombinationsbehandling med cyclophosphamid og rituximab anvendes til yngre med symptomgivende CLL samt til ældre, som responderer dårligt på chlorambucil.
  • Allopurinol gives for at forhindre arthritis urica anfald.
  • Stråleterapi mod generende lymfomer kan komme på tale som pallierende behandling.
  • Behandling af komplicerende infektioner.
  • Hos yngre patienter med aggressiv CLL-fænotype - defineret ud fra bl.a. mutationsstatus (non-muteret) og cytogenetik (deletion 17p ) - skal mulighed for knoglemarvstransplantation tidligt overvejes.

Prognose

  • Det traditionelle udsagn om, at man ikke dør af, men med kronisk lymfatisk leukæmi, er langtfra altid rigtigt.
  • Specielt de cytogenetisk dårlige prognosegrupper har et temmelig malignt forløb.
  • Disse patienter får ofte kombinationskemoterapi, herunder også behandling med monoklonale antistoffer i form af rituximab eller alemtuzumab.
  • Gennemsnitslevetiden for hele gruppen er kun fem år, afhængigt af stadiet, der er betinget af tumormassen med dårligst prognose for stadium C. Stadium A og specielt gruppen af patienter med favorabel cytogenetik (påvisning af 13q-) og hypermuteret CLL har et ofte mangeårigt indolent forløb uden behandlingsbehov.
  • I mere avancerede tilfælde dominerer tilbagevendende infektioner, som er den hyppigste dødsårsag.
  • Autoimmune symptomer er hyppige i forløbet og optræder periodevis, f.eks. Coombs' positiv hæmolytisk anæmi (hos ca. 20 % af patienterne på et eller andet tidspunkt i forløbet), sjældnere immunologisk trombocytopenisk purpura.
  • Transformation med udvikling af højmalignt lymfom - Richter transformation - er sjælden og angiver en dårlig prognose; egentlig lymfoblastkrise ses kun i under 1% af alle tilfælde

Andre kroniske leukæmier

  • Hårcelleleukæmi
    • Den monoklonalt ekspanderende B-lymfocyt (immunmarkørprofil: negativ for CD5, positiv for følgende :CD11c, CD19, CD20,CD22, CD25, CD103, og FMC7 - CD11c, CD20 og CD103 udtrykkes særlig positivt) har »hårede« cytoplasmastiske udløbere
    • Debuterer ofte i 40-60-års-alderen og er hyppigst hos mænd.
    • Ved sygdomsdebut som regel udtalt splenomegali, ingen eller kun beskedne perifere lymfomer
    • Ofte debut med pancytopeni (leukopeni specielt granulocytopeni samt anæmi og trombocytopeni)
    • Differentialdiagnosen klinisk ofte myelofibrose (pancytopenia + splenomegali + "dry-tap" ved knoglemarvsbiopsi på grund af myelofibrosemarv).
    • Behandling med leustatin (2 CDA) eller Mabthera (rituximab) medfører oftest meget langvarige remissioner (mange år).
    • Ved tilbagefald kan behandlingen gives på ny – ofte med nye langvarige remisssioner til følge.
    • Tidligere var hovedbehandlingen interferon-alpha2.
  • Prolymfocytleukæmi
    • Den maligne B-lymfocyt fremtræder lysmikroskopisk større end CLL-cellen og med tydelige nukleole.
    • I reglen er der betydelig lymfocytose med lymfocyttal op til 200-300 × 109/l
    • Betydelig splenomegali
    • En sjælden sygdom som er mere aggressiv end kronisk lymfatisk leukæmi, og som oftest behandles med intravenøs kombinationskemoterapi
    • T-prolymfocytleukæmivarianten er en sjælden T-celleneoplasi - typisk positiv for pan-T antigenerne CD2, CD3, og CD7 - med et meget aggressivt forløb og resistens overfor alkylerende kemoterapi
    • Behandling med anti-CD52-antistof repræsenterer et nyt og lovende behandlingsprincip med responsrate på ca. 75%
    • Efterfølgende mulighed for konsoliderende terapi med autolog eller allogen stamcelletransplantation med kurativt potentiale
  • Lymfomcelleleukæmi
    • Non-Hodgkin malignt lymfom (hyppigst mantle cell lymfom) med leukæmisering, dvs. involvering af knoglemarv og blod, store perifere lymfomer samt hepato- og splenomegali
    • Afgiver i reglen indikation for intensiv intravenøs kombinationskemoterapi
  • Morbus Waldenström
    • Den monoklonalt ekspanderende B-lymfocyt har lymfo-plasmocytoide træk og producerer en M-komponent af type IgM
    • Forekommer overvejende hos mænd over 60 år
    • Sygdommen er ofte helt overvejende udbredt i knoglemarven; kun beskeden lymfeknudesvulst og undertiden splenomegali
    • IgM i stor mængde med stærkt øget plasmaviskositet kan udløse et hyperviskositetssyndrom
    • Hyperviskositetssyndromet kan bl.a. manifestere sig i form af næseblødning, forhøjet blodtryk, demens, somnolens, nedsat syn og hørelse, stenokardi og dyspnø
    • Forløbet af morbus Waldenström er ofte et fredeligt og igennem år ikke behandlingskrævende forløb
    • Betydende hyperviskositet behandles akut med plasmaferese
    • I øvrigt behandles morbus Waldenström som kronisk lymfatisk leukæmi

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Lymfocytose
    • Vedvarende (> 6 måneder) lymfocytose, > 5 x 109 er et afgørende kriterium for diagnosen
    • 75-98% af de cirkulerende leukocytter er lymfocytter
  • Perifert blodudstryg
    • Viser små og modne lymfocytter, kan ikke skelnes fra normale lymfocytter. Det ses "skyggeceller" - ødelagte lymfocytter
  • Hb og blodplader
    • Er som regel normale initialt
  • Hypogammaglobulinæmi
    • Optræder med stigende hyppighed i sygdomsforløbet

Andre undersøgelser

  • Rtg. thorax - breddeøget mediastinum
  • UL-scanning eller CT scanning af abdomen - lymfadenopati og eller hepatosplenomegali

Andre undersøgelser på sygehus

  • Lymfocytmorfologi
    • Ved typisk CLL er >90% af cellerne små eller mellemstore lymfocytter med kondenseret kernekromatin, ubetydelig eller fraværende nukleolus og meget sparsomt cytoplasma (høj kerne/cytoplasma ratio)
    • Hos ca. 15% af patienterne er morfologien atypisk på grund af højt antal prolymfocytter (>10%, men <55%) eller lav kerne/cytoplasma ratio
  • Immunfænotyping
    • Immunfænotyping af lymfocytter i blod (eller knoglemarv) bør foretages hos alle patienter (jf. diagnostiske kriterier), og i det mindste hos alle som behøver behandling
    • immunfænotyping kan også være indiceret hos patienter med beskeden lymfocytose for at sikre diagnosen og hos patienter med atypisk morfologi for at udelukke leukæmiseret form af andre kroniske lymfoproliferative sygdomme
    • Som et minimum bør følgende parametre benyttes: CD5, CD19, CD20, CD23, CD22/CD79, FMC-7, kappa og lambda.
    • Med tanke på differentialdiagnoser, hvor særlig CD5+ mantelcellelymfom i leukæmisk form er vigtig at udelukke, anbefales nogle steder at etablere en CLL-score for den enkelte patient 6,7
  • Knoglemarvsundersøgelse (knoglemarvsaspirat og biopsi)
    • Diagnosen bekræftes ved påvisning af en monoklonal population af B-celler med karakteristisk immunfænotype og morfologi i blodet
    • Undersøgelse af knoglemarven kræves ikke for at stille diagnosen, men anses at være nødvendig før behandling, dels fordi knoglemarvsundersøgelsen bidrager til at afklare baggrunden for eventuelle cytopenier, og dels fordi knoglemarvsundersøgelsen er nødvendig for at kunne evaluere respons på behandling
    • Knoglemarvsundersøgelsen kan desuden bidrage med diagnostisk information ved atypisk lymfocytmorfologi eller lav CLL-score
  • Direkte antiglobulin test (DAT)
    • DAT bør foretages hos alle patienter med anæmi og før start af behandling
  • Retikulocyttal
    • Bestemmelse af retikulocytter bør foretages hos alle patienter med anæmi og før behandlingsstart
  • "Lever-og væsketal"
    • Bestemmelse af levertal (ALAT, LDH, basisk phosphatase, koagulationsfaktor 2,7,10, albumin) og nyre/væsketal (kreatinin, Na+,K+), inklusiv urat bør foretages på diagnosetidspunktet og før behandlingsstart.
  • Immunglobuliner (Ig)
    • Ig bør bestemmes på diagnosetidspunktet
    • Gentagelse af undersøgelsen ved sygdomsprogression og/eller infektionskomplikationer
  • Røntgen thorax
    • Bør foretages på diagnosetidspunktet
  • Lymfeknudebiopsi
    • Lymfeknudebiopsi er ikke nødvendig for at diagnosticere CLL, men kan være nyttig, hvis der fortsat er usikkerhed omkring diagnosen
    • Desuden er lymfeknudebiopsi indiceret hos patienter, som har udviklet "bulky" lymfeknudesvulst (særlig hvis den er lokaliseret) eller andre symptomer og tegn, som kan indikere transformation til et diffust storcellet B-celle lymfom
  • Cytogenetiske undersøgelser/FISH undersøgelser
    • Cytogenetiske undersøgelser er ikke nødvendig for at etablere diagnosen
    • Disse undersøgelser er, i tillæg til at bidrage med prognostisk information, først og fremmest nyttige ved usikkerhed omkring diagnosen. Det gælder særlig overfor differentialdiagnosen leukæmiseret mantlecellelymfom, som er karakteriseret ved t(11;14)(q13;q32)
  • Yderligere billeddiagnostik
    • CT- og/eller ultralydundersøgelser er indiceret, hvis påvisning af intrathorakal eller bulky intraabdominal tumor har betydning for, hvorvidt der foreligger behandlingsindikation eller ikke, og hvis påvisning af bulky tumor har betydning for valg af behandling
    • Før behandling er disse undersøgelser nyttige for at kunne bedømme behandlingsrespons

Prognostisk vurdering

  • Den primære udredning omfatter en vurdering af den enkelte patients prognose
  • Prognosen vurderes ud fra de ovenfor beskrevne molekylærbiologiske og cytogenetiske undersøgelser

Hvornår skal patienten henvises?

Ambulant kontrolforløb

  • De fleste patienter i Danmark følges på hæmatologisk afdeling. En fredelig CLL hos ældre kan følges hos egen læge i et samarbejde med den hæmatologiske afdeling, således at patienten f.eks. ses ca. x 1 år eller hvert andet år på hæmatologisk specialafdeling men i det mellemliggende periode kontrolleres hos egen læge med blodprøver og klinisk undersøgelse ca. hvert ½ år.
  • Ved specielle fund under opfølgning kontaktes hæmatologisk afd. :
    • Knoglemarvssvigt
      • Leukopeni, trombocytopeni og anæmi
    • Hæmolytisk anæmi (autoimmun hæmolyse optræder hos ca. 15-20 %)
    • Autoimmun trombocytopeni (2-3%)
    • Splenomegali
    • Tegn på infektion

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

  • På trods af "leukæmi"-diagnosen kan man leve i mange år med sygdommen
  • Kronisk

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Animationer

Illustrationer

Kilder

Referencer

  1. Rai KR, Chiorazzi N. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 1797-9. NEJM
  2. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1848-1854. Blood
  3. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol 2005; 130: 325-32. PubMed
  4. Cheson BD, Bennett JM, Grever M et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 15: 4990-7. Blood
  5. Ly B, Hammerstrøm J, Bergheim J, et al. Kronisk lymfatisk leukemi. En populasjonsbasert undersøkelse av symptomer, funn, komplikasjoner og behandlingsvalg. Tidsskr Nor Lægefor 1998; 118: 228-32. PubMed
  6. Matutes E, Owusu-Ankomah K, Morilla R et al. The immunological profile of B cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL. Leukemia 1994; 8: 1640-5. PubMed
  7. Moreau EJ, Matutes E, A'Hern RP et al. Improvement of the chronic lymphocyticleukemia scoring system with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am J Pathol 1997; 108: 378-82. PubMed
  8. Kreftregisteret. Cancer in Norway 2004. Oslo: Kreftregisteret, 2006. www.kreftregisteret.no.
  9. Fløisand Y, Brinch L, Gedde-Dahl T, Tjønnfjord GE . Behandling av T-prolymfocyttleukemi med monoklonalt anti-CD52-antistoff (alemtuzumab). Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 768-70. Tidsskriftet
  10. Boogarts MA, Van Hoof A, Catovsky D et al. Actitvity of oral fludarabine phosphate in previously treated chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2001; 19: 4252-8. PubMed
  11. Johnson S, Smith AG Loffler H et al. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin and prednisolone (CAP) for the treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 1996; 347: 1432-8. PubMed
  12. Rai K, Coutre S, Rizzeri D et al. Efficacy and safety of alemtuzumab (Campath-1H) in refractory B-CLL patients treated on a compassionate basis. Blood 2001: 98(Suppl 1): 365.
  13. Leporrier M, Chevret S, Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98: 2319-25. Blood
  14. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 230-9. PubMed
  15. Montserrat E, Gomis F, Vallespi T et al. Presenteing features and prognosis of chronic lymphocytic leukemia in younger adults. Blood 1991; 78: 1545-51. Blood
  16. Mauro FR, Foa R, Cerretti R et al. Autimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, herapeutic and prognostic features. Blood 2000; 95: 2786-92. Blood

Fagmedarbejdere

  • Hans Carl Hasselbalch, professor, overlæge, dr.med., hæmatologisk afd., Roskilde Sygehus, Københavns Universitet
  • Mogens Vestergaard, phd, speciallæge i almen medicin, Lektor ved afdeling for almen medicin, Institut for folkesundhed, Aarhus universitet
  • Tom Christensen, spesialist i allmennmedisin, Sama legesenter, Harstad
  • Odd Kildahl-Andersen, overlege, Medisinsk avdeling, Harstad sykehus og førsteamanuensis, Universitetet i Tromsø
  • Olbjørn Klepp, professor dr.med, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet og overlege Kreftavdelingen, St. Olavs Hospital, Trondheim

Datoer

  • Publiceret: 02.11.2010
  • Seneste redaktionelle revidering: 02.11.2010