Ovariecancer

• Maligne ovarietumorer udgør et bredt spektrum af svulster, hvilket afspejler den embryologiske kompleksitet med mange forskellige vævstyper
  • Omkring 10% skyldes metataser til ovarierne
• Klassificeres efter den celletype, som menes at være udgangspunkt: overfladeepitel, stroma, kønsceller¹²

Stadieinddeling (Federation of International Gynaecology and Obstetrics, FIGO)

• Den fjerde hyppigste årsag til cancerdødsfald hos kvinder
• Hyppighed
  • Antal nye tilfælde årligt i Danmark: ca. 600, heraf er er ca. 150 borderlinetumorer
  • Aldersjusteret incidensrate 15/100.000 kvinder
• Alder
  • Hyppigst fra 50- til 70-årsalderen, medianalder 63 år, 80% optræder postmenopausalt
  • Kvinder i alle aldre kan rammes (også børn og unge piger)
• Arv
  • Kvinder uden familiær disposition har en livstidsrisiko på 2%.
  • Ved ovariecancer hos førstegradsslægtning (søster eller mor) er livstidsrisikoen 5%
  • Ved arvelig disposition til ovariecancer er risikoen betydelig højere og svulsten debuterer ofte i yngre alder
• Tendens
  • Incidens og mortalitet har være svagt faldende i de sidste årtier i Nord- og Vesteuropa³

• Ukendt
• Endokrine faktorer
  • Der antages at være en sammenhæng mellem endokrine faktorer og udvikling af ovariecancer⁴
  • Risikoen for ovariecancer synes at være relateret til kvindens totale antal ægløsninger
  • Ovariecancer ses hyppigere hos kvinder, som ikke har født (RR 2-2,5) eller har fået få børn⁵0
  • P-piller beskytter mod udvikling af ovariecancer
• Arv
  • En mindre del af ovariecancertilfældene (ca. 10%) er genetisk betingede.⁶

Histopatologi

Patologi og klinik ovariecancer

• Aldersrelateret - risikoen øges med stigende alder⁷
• Familiær forekomst
  • Gælder for ca. 10% af tilfældene af ovariecancer⁸
  • BRCA I og BRCA II (bryst-ovariecancer syndrom) er de mest kendte og mest udbredte mutationer med en arvelig disposition for at udvikle ovarie- og brystcancer, men der findes andre familiære mutationer
  • BRCA I bærere har en livstidsrisiko for at få brystcancer på 56-87% og for ovariecancer på 20-60% ⁴⁹
  • BRCA II bærere har en risiko for brystcancer på 28-85% og for ovariecancer på 10-27%
  • HNPCC (heriditær non-polypøs kolorektal cancer) bærere har øget risiko for ovariecancer, men primært øget risiko for maligne tumorer i colon og endometrium
• Mange ovulationer
  • Lav fertilitet¹⁰
  • Lav paritet¹¹
• Fertilitetsbehandling synes ikke at være en selvstændig risikofaktor, når der korrigeres for alder og paritet¹²¹³¹⁴
• Hormonbehandling i overgangsalderen¹⁵, overvægt i ungdomsårene¹⁶ og brug af talkum på det genitale område¹⁷ har været nævnt som risikofaktorer, men sammenhængen er kontroversiel
• Beskyttende effekt
  • P-piller i mere end 5 år reducerer risikoen med 40%^18,19,20
  • Tubar sterilisering og hysterektomi medfører en reduceret risiko²¹

• X77 Kræft i kvindeligt kønsorgan IKA Linkportalen

• C56 Kræft i æggestokke (Neoplasma malignum ovarii)

• Prediktive faktorer for malignitet er høj alder, fast evt. knudret udfyldning, bilateral tumor, suspekt ultralydfund, forhøjet CA-125, smerter
• Eksplorativ laparotomi ved usikkerhed om diagnosen, bekræftelse ved histologi
• Screening
  • Screening med CA-125 ²² eller med ultralyd er sandsynligvis ikke cost-effektive og anbefales ikke rutinemæssigt²³
  • Screening kan overvejes hos patienter med øget risiko, men effekten er ikke dokumenteret

• Benigne ovariecyster
• Kolorektal kræft
• Irritabel tarm
• Uterine myomer

• Sygdommen giver kun få symptomer i de tidlige stadier
• Milde og uspecifikke mavegener kan forekomme, tilstanden kan derfor let mistolkes som fordøjelsesbesvær
• Ofte opdages tilstanden tilfældigt ved rutineundersøgelse og den kliniske udfordring er at vurdere, om en cyste er benign eller malign
• Epitheliale tumorer spredes overvejende ved direkte spredning og lymfogent
• Symptomerne er ofte ukarakteristiske, men kan være:
  • øget abdominal omfang, udspilet og spændt abdomen
  • almensymptomer: kvalme, nedsat appetit, opkast, træthed
  • tryksymptomer: obstipation, subileus, pollakisuri
  • dyspnø
• Ofte har patienter med ovariecancer 3-5 af symptomerne og kan have gener i 4-6 måneder før de søger læge
• Ved fremskreden tilstand kan smerter blive udtalte

• Palpabel tumor i adnex (3 af 4 er benigne)
• Hård, uregelmæssig, evt. bilateral fikseret udfyldning tyder på malignitet
• Ved diagnosetidspunktet har 75% lokal indvækst eller fjernmetastaser
• Patienten kan have udspilet spændt abdomen og fremtræde afmagret
• Sent i forløbet kan tumor palperes abdominalt og/eller der kan foreligge ascites

• Det nationale kræftpakkeforløb for kræft i æggestokken
• De regionale forløbsbeskrivelser for æggestokskræft
• Ved mistanke om ovariecancer og en udfyldning ved den gynækologiske undersøgelse eller andre fund, der giver mistanke om ovariecancer (f.eks. ascites), henvises til speciallæge i gynækologi/sygehusafdeling
• Der tages CA-125 og svaret sendes til den afdeling, der er henvist til
• Patienten starter udredning senest 4. dagen efter modtagelse af henvisning

• Vaginal ultralydsskanning, hvor følgende forhold vurderes:
  • Størrelsen af tumor/cyste
  • Antal kamre, tykkelse af septae
  • Ekkogenicitet, solide partier evt. papillifere ekskresencer
  • Ascites, væske i fossa Douglassi
  • Bilateralitet, tegn på metastasering
  • Ultralyd har en sensitivitet > 80%, specificitet > 90% med henblik på ovariecancer
• CA-125
  • Forhøjede værdier af CA-125 (> 35 enheder) tyder på malignitet, men tidligt i sygdomsfasen er prøven hverken sensitiv eller specifik
  • Ca-125 højt i normal området følges, og ved stigende værdier intensiveres kontrollen
  • CA-125 kan anvendes til at monitorere effekten af behandlingen af ovariecancer
  • Forhøjet CA-125 findes hos 90% med fremskreden ovariecancer, men kun hos 50% med lokaliseret sygdom
  • CA-125 er påvist i alt cølomderiveret væv (endometrium, cervix, tubae, peritoneum, pleura og perikardit)
  • CA-125 kan være forhøjet ved en lang række andre tilstande: menstruation, graviditet, endometriose, bækkeninfektioner, benigne ovariecyster, ascites af ikke-malign årsag, endometriecancer, lungekræft og brystkræft
• Risk og malignancy index (RMI):
  • Et index, hvor patientens menopausestatus, det ultrasoniske fund og CA-125 indgår
  • Anvendes i Danmark til at visitere tilfælde med høj risiko for ovariecancer til gynækologisk/onkologisk specialcenter (RMI > 200) eller til almen gynækologisk afdeling (RMI < 200)
• Andre markører
  • Alfaføtoprotein (AFP)
    • Er en markør på en sjælden germinalcelletumor i ovariet, endodermal sinustumor
    • Bruges i opfølgning af germinalcellesvulster
  • Carcinoembyonalt antigen (CEA)
    • Er en uspecifik cancermarkør, som kan være forhøjet ved ovariecancer
    • Anvendelse af andre markører ²⁴ og kombinationer af markører ^25,26 er under udvikling

Preoperative undersøgelser

• Ved mistanke om diagnosen
  • Der bør være en lav tærskel for henvisning, da vurdering af palpationsfund ofte er usikker og vanskelig
  • Kræftpakkeforløb findes ved mistanke om ovariecancer:
  • Det nationale kræftpakkeforløb for kræft i æggestokken
  • De regionale forløbsbeskrivelser for æggestokkræft

• Helbredelse
• Palliation bliver ofte hovedmålet

• I Danmark tilstræbes, at behandlingen af ovariecancer centraliseres på 5 gynækologisk-onkologisk enheder
• Kirurgi er hovedbehandlingen og tjener to hovedformål:
  • Fjerne tumorvæv (cytoreduktiv kirurgi/debulking)
  • Stadiebestemmelse
• Andre anvendte behandlingsmetoder
  • Adjuverende kemoterapi og/eller adjuverende radioterapi:
    • Behandling (kemoterapi/radioterapi), som gives efter radikal kirurgi (ikke mulig at påvise tilbageværende svulstvæv) for at forhindre tilbagefald af sygdommen
    • Stråleterapi anvendes meget sjældent i dag
  • Cytoreduktiv kirurgi:
    • Primærkirurgi for at opnå maksimal kirurgisk fjernelse af svulstvævet, selv om ikke alt synligt tumorvæv fjernes. Den kirurgiske behandling efterfølges af kemoterapi
  • Neoadjuvant kemoterapi ved avanceret ovariecancer:
    • Kemoterapi givet præoperativt for at reducere svulstvævet, for at forbedre den kirurgiske behandling
  • Postoperativ kemoterapi ved avanceret ovarialcancer:
    • Kemoterapi givet umiddelbart (få uger) efter primærkirurgi for at behandle tilbageværende kræftsygdom

Behandlingsoplæg

• Klassificering
  • Stadieinddeling sker under operationen - evt. med frysemikroskopi
  • Det vurderes, om patienten er operabel eller ikke
  • Ascites eller skyllevæske for tumorceller hører med til stadiebestemmelsen
• Metode
  • Bilateral salpingo-ooforektomi, total hysterektomi, fjernelse af oment, og evt. fjernelse af pelvine glandler
  • Hele bughulen palperes grundigt, specielt under diafragma
  • Retroperitoneale og pelvine lymfeknuder palperes og fjernes, hvis de er forstørrede
  • Bioptering af suspekte områder samt randombiopsier
  • Appendix fjernes ved mucinøse tumorer
  • Der tilstræbes radikal operation også ved evt. metastaser i lever/milt og invasion i colon (stomiforberedelse)
  • Er radikal operation ikke mulig, fjernes så meget tumor som muligt
  • Hos ikke radikalt behandlede kan fornyet kirurgi være indiceret efter 3-6 serier kemoterapi
  • Peroperativ cysteruptur forværrer prognosen²⁷
  • Ved recidiv er videre behandling pallierende

Adjuverende og postoperativ kemoterapi

Neoadjuvant kemoterapi

Hormonbehandling

• Lokal eller regional strålebehandling har begrænset effekt, da der i de fleste tilfælde er spredning uden for bækkenet på operationstidspunktet

• Flere behandlingsmodaliteter er under afprøvning - angiogenesehæmmere, vækstfaktorer, genterapi og antistoffer.

• Af smerte
• Af kvalme og opkast
• Af forstoppelse
• Af malign obstruktion
• Af mundtørhed
• Af kakeksi og dehydrering
• Af vejrtrækningsbesvær
• Af depression
• Af angst
• Af delirium

• P-piller synes forbundet med en mindre reduktion af risikoen for ovariecancer, sandsynligvis på grund af færre ovulationer¹⁹
  • Risiko reduceres fra 12 per 1000 kvinder til 8 per 1000 kvinder efter 10 års brug af p-piller (III)
• Profylaktisk ooforektomi kan være aktuelt hos kvinder med høj risiko for arvelig ovariekræft ⁸

• Ved diagnosetidspunktet har 75-80% lokal indvækst eller fjernmetastaser
• Der findes ingen holdepunkter for, at hormonsubstitution er skadelig

• Operative komplikationer:
• Hyppigste større operative komplikationer er sårinfektion (7%), reoperationskrævende blødning (1,6%), ileus (1%) og andre større komplikationer (3%)
• Senkomplikationer til grundsygdom:
• Metastaser
• Intraperitonealt
  • Ascites
  • Pseudomyxoma peritonei
• Lymfogen spredning, pleuraeksudat
• Ileus eller subileus
• DVT
• Bivirkninger til kemoterapi:
  • Hyppige: knoglemarvsdepression (leukopeni, anæmi, tromocytopeni), perifer neuropati (paræstesier, nedsat sensibititet), cystitsymptomer, gastrointestinale (kvalme og opkastning), alopeci, kardielle ledningsforstyrrelser
  • Sjældnere: overfølsomhedsreaktioner, nyre- , oto- og neurotoxitet, akut leukæmi

• Ovariecancer:
• Prognosen er afhængig af sygdomsstadium på diagnosetidspunktet
• Mere aggressiv kirurgi, forbedret anæstesi og anvendelse af kombinationskemoterapi har forbedret overlevelsen i de sidste årtier
• Den mediane overlevelsestid er i dag ca. 3 år mod 1 år i 70´erne
• Dårlige prognostiske faktorer er
  • avanceret stadium, lavt differentierede tumorer, clearcelle tumorer
  • residualtumor efter kirurgi, ascites, udbredt karcinose
  • høj alder og høj ASA klasse
  • høj postoperativ CA-125
• Borderlinetumorer:
  • De fleste borderlinetumorer helbredes med kirurgi
  • Recidiv kan optræde sent, op til flere år efter den primære diagnose

5 års overlevelse

• Kontrol varetages af onkolog eller gynækolog og kan afluttes efter 5 år ved ingen tegn på recidiv
• Klinisk undersøgelse for recidiv og monitorering af behandlingeffekt afhænger af stadium, men foretages oftest hver 2.-3. måned i starten - herefter afhængig af tilstand
• Kontrol omfatter klinisk undersøgelse, ultralydsskanning og måling af CA-125, som er den bedste markør for progression/remission
• MR, CT og PET CT forventes af blive anvendt i stigende omfang
• Borderlinetumorer kan kontrolleres hver 6. måned de første 2 år og årligt i de følgende 3 år.

• Information om risiko hos slægtninge, hvis der er mange tilfælde af ovarie- eller brystkræft i familien
• Henvisning til genetisk vejledning/udredning kan være aktuelt
• Kvinder med øget risiko bør tilrådes hyppigere undersøgelser, men der er ikke dokumentation for effekten af dette
• Ved påvist genmutation forbundet med høj risiko for ovariecancer kan profylaktisk ooforektomi komme på tale.

• Kræftens Bekæmpelse, findes mange oplysninger, patientinformationer, links og chatsider
• Kræftlinjen: tlf.: 80 30 10 30
• KIU: Patientforening for kvinder med kræft i underlivet

Lindrende behandling ved fremskreden kræftsygdom

• Æggestokkræft
• Fjernelse af æggestokke
• Kemoterapi-induceret anæmi
• Kemoterapi

Kirurgi

• Platinbaserede regimer
  • Platiner, som supplement til ikke-platininholdige regimer bedrer overlevelsen efter kirurgi hos kvinder med fremskreden kræftsygdom (Ia)³⁴, men kun hvis der sammenlignes med ikke platinholdig monoterapi
  • Der findes en række forskellige regimer ¹
• Taxaner
  • Tillæg af paclitaxel til platin baseret kemoterapi bedrer overlevelsen efter primær kirurgi hos kvinder med fremskreden kræftsygdom (Ia)³⁵
• Neoadjuvant kemoterapi
  • En metaanalyse viser, at der indtil videre ikke er god dokumentation for, at neoadjuvant kemoterapi før kirurgi, hos kvinder med avanceret epitelial ovariekræft, er bedre, end konventionel svulstreducerende kirurgi efterfulgt af platinbaseret kemoterapi (Ia)³⁰

1. Gabra H, Redman C, Byrom J. Ovarian cancer. Clin Evid 2002; 8: 1951-64. ClinEvid
2. Retninglinier for visiation, diagnostik og kontrol af epithelelial ovariecancer. Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. www.dsog/guidelines/DGCG
3. Bray F, Loos AH, Tognazzo S, La Vecchia C. Ovarian cancer in Europe: cross-sectional trends in incidence and mortality in 28 countries, 1953-2000. Int J Cancer 2005; 113: 977-90. PubMed
4. Bertelsen K, Knudsen JB. Ovariecancer. Ugeskr Læger 2002; 164: nr. 23.
5. Rubin SC, Sutton GP. Epidemiology, etiology and screening of ovarian cancer. : Lippincott Willimas and Wilkins, 2001.
6. Barnett GL, Friedrich CA. Recent developments in ovarian cancer genetics. Curr Opin Obstet Gynecol 2004; 16: 79-85. PubMed
7. Uancik R. Ovarian cancer. Age contrasts in incidence, histology, disease stage at diagnosis and mortality. Cancer 1993; 71: 517-23. PubMed
8. Kasprzak L, Foulkes WD, Shelling AN. Hereditary ovarian carcinoma. BMJ 1999;318:786-9. BMJ
9. Easton DF, Narod SA, Ford D, Steel M. The genetic epidemiology of BRCA1. Breast cancer linkage consortium. Lancet 1994; 344: 761. PubMed
10. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Ovarian tumours in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331: 771-6. NEJM
11. Adami H-O, Hseih C-C, Lambe M, et al. Parity, age at first childbirth, and risk of ovarian cancer. Lancet 1994; 344: 1250-4. PubMed
12. Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Rsik of cancer after use of fertilty drugs with in-vitro fertilisation. Lancet 1999; 354: 1586-90. PubMed
13. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004; 103: 785-94. PubMed
14. Jensen A, Sharif H, Frederiksen K, Kjær SK. Use of fertility drug and risk of ovarian cancer: Danish population based cohort study. BMJ 2009; 338: b249. BMJ
15. Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjær S, Lidegaard Ø. Hormon therapy and ovarian cancer. JAMA 2009; 302: 298-305. JAMA
16. Engeland A, Tretli S, Bjorge T. Height, body mass index, and ovarian cancer: a follow-up of 1·1 million Norwegian women. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1244-48. PubMed
17. Gates MA, Tworoger SS, Terry KL, et al. Talc use, variants of the GSTM1, GSTT1, and NAT2 genes, and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 2436-44. PubMed
18. Banks E, Beral V, Reeves G. The epidemiology of ovarian cancer: a review. Int J Gynecol Cancer 1997; 7: 425-38. PubMed
19. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. Lancet 2008; 371: 303-14. PubMed
20. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet 2008; 371: 303-14. PubMed
21. Kjaer SK, Mellemkjaer L, Brinton LA, Johansen C, Gridley G, Olsen JH. Tubal sterilization and risk of ovarian, endometrial and cervical cancer: a Danish population-based follow-up study of more than 65 000 sterilized women. Int J Epidemiol 2004; 33: 596-602. PubMed
22. Jacobs IJ, Skates SJ, MacDonald N, et al. Screening for ovarian cancer: a pilot randomized controlled trial. Lancet 1999, Apr 10;353:1207-10.
23. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for ovarian cancer: recommendation statement. Ann Fam Med 2004; 2: 260-62. PubMed
24. Hudson ME, Pozdnyakova I, Haines K, Mor G, Snyder M. Identification of differentially expressed proteins in ovarian cancer using high-density protein microarrays. PNAS 2007; 104: 17494-9. PubMed
25. Mor G, Visintin I, Lai Y, et al. Serum protein markers for early detection of ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 7677-82. PubMed
26. Visintin I, Feng Z, Longton G, et al. Diagnostic markers for early detection of ovarian cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 1065-72. PubMed
27. Vergote IB, de Brabanter J, Fyles A, Bertelsen K, Einhorn N, Sevelda P et al. Prognostic importance of degree of diffenrentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176-82. PubMed
28. Du Bois A, Weber B, Pfisterer J, Goupil A, Wagner U, Barats J et al for the AGO-Gineco Intergroup. Epirubicin/Paclitaxel/Carboplatin (TEC) vs. Paclitaxel/Carboplatin (TC) in first line treatment of ovarian cancer FIGO stages Iib - IV. Prooceed ASCO 2001; 20: 202. PubMed
29. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34-43. NEJM
30. Morrison J, Swanton A, Collins S, Kehoe S. Chemotherapy versus surgery for initial treatment in advanced ovarian epithelial cancer. Cochrane Database Syst Rev, issue 4, 2007. Cochrane
31. Hou JY, Kelly MG, Yu H, McAlpine JN, Azodi M et al. Neoadjuvant chemoterapy lessens surgucal morbidity in advanced ovarian cancer and lead to improved survivak in stage IV disease. Gynecol IOncol 2007; 105: 211-17. PubMed
32. Williams CJ. Tamoxifen for relapse of ovarian cancer (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Software. Cochrane
33. Van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group og the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332: 629-34. NEJM
34. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group. Chemotherapy for advanced ovarian cancer (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. Cochrane
35. Lister-Sharp D, McDonagh MS, Khan KS, et al. A rapid and systematic review of the effectiveness and cost-effectiveness of the taxanes used in the treatment of advanced breast and ovarian cancer. Health Technol Assess 2000; 4: 17-115. PubMed

• Lisbeth Nilas, professor, overlæge, dr.med., Gynækologisk-Obstetrisk afdeling, Hvidovre Hospital
• Mikael Rørth, professor, overlæge, dr. med., Onkologisk afdeling, Rigshospitalet
• Bjarne V. Lühr Hansen, ph.d., Syddansk Universitet, lektor, alm. prakt. læge, Odense
• Per Bergsjø, professor emeritus, dr. med., Universitetet i Bergen. Spesialist i kvinnesykdommer og fødselshjelp, forsker ved Nasjonalt folkehelseinstitutt, Oslo
• Åsa Rytter Evensen, dr. med., spesialist i allmennmedisin, Røa Helsesenter, Oslo kommune

• Publiceret: 14.12.2009
• Seneste redaktionelle revidering: 25.08.2010