• Infektioner
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Sepsis
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Sepsis

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Sepsis

Basisoplysninger

Definitioner

  • Infektion
    • - er et mikrobiologisk fænomen karakteriseret ved en inflammatorisk reaktion på mikroorganismer
  • Bakteriæmi
    • - er en laboratoriediagnose, hvor bakterier er påvist i en bloddyrkning
  • Systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS)
    • - er et inflammatorisk respons med mindst to eller flere af følgende karakteristika:
      • Øget eller nedsat temperatur
      • Øget eller nedsat antal leukocytter
      • Øget hjertefrekvens
      • Øget respirationsfrekvens
  • Sepsis
    • - er en systemisk reaktion med de kliniske tegn på SIRS samtidig med mistænkt eller dokumenteret infektion1,2,3
  • Sepsis inddeles i graderne:
    • sepsis
    • svær sepsis
    • septisk shock4

Sepsis

  • Defineres som klinisk infektion ledsaget af to eller flere af følgende symptomer (SIRS):
    • Temperatur over 38°C eller under 36°C
    • Hjertefrekvens over 90 slag/minut
    • Respirationsfrekvens over 20/minut eller PaCO2 <4,3 kPa
    • Leukocytter >12 x 109/l eller <4 x 109/l eller > 10% umodne (stavformede) celler

Alvorlig sepsis

  • Er karakteriseret ved:
    • Organdysfunktion
    • Hypoperfusion, som kan inkludere, men som ikke er begrænset til:
      • Laktoacidose
      • Oliguri
      • Akutte ændringer i cerebral status
    • Sepsis-induceret hypotension
      • Systolisk BT <90 mmHg
      • Fald i systolisk BT >40 mmHg fra udgangsværdien

Septisk shock

  • Sepsis med hypotension til trods for adækvat væsketerapi samt forekomst af perfusionsforstyrrelser eller organdysfunktion

Forekomst

  • Det er svært med sikkerhed, at få et overblik over incidensen af sepsis
    • En registrering af samtlige tilfælde af sepsis i Norge i 1999 viste en incidens på 6.665 tilfælde; af disse havde 32% alvorlig sepsis5; der er klart en række metodologiske problemer knyttet til sådanne retrospektive undersøgelser
    • På basis af nævnte norske studie samt data fra den Nordjyske Bakteræmidatabase synes incidensen at være ca. 2 pr. 1.000 med en 30 dages mortalitet på ca. 20%; dette betyder at det samlede antal dødsfald af sepsis i Danmark ligger mellem 1.000 og 2.000
    • Internationalt anføres en incidens på 50-95 tilfælde per 100.000, og den er fundet at øges med 9% per år6
  • Sygehusindlæggelser
    • Internationalt angives sepsis at være skyld i ca. 2% af alle indlæggelser7
  • Morbiditet
    • Det er fundet, at 9% af alle tilfælde med sepsis progredierer til svær sepsis og 3% af dem med svær sepsis går over i septisk shock7, hvilket udgør 10% af indlæggelser på intensivafdelinger8
    • Cirkulationen er det organsystem, som oftest svigter; i det norske studie havde 23% septisk shock5
  • Mortalitet
    • Sepsis er den næst hyppigste dødsårsag død blandt patienter på intensivafdelinger (kun overgået af kardielle årsager)9
    • I det norske studie var mortaliteten i gennemsnit på 13,5%, og blandt dem med svær sepsis var den 27%5

Ætiologi og patogenese

  • Normalt holder immune og neuroendokrine systemer tæt kontrol med lokale inflammatoriske processer for at fjerne invaderende patogener, men når denne kontrol tabes, indtræder systemisk inflammation og udvikler infektionen til sepsis, alvorlig sepsis eller septisk shock4
  • Infektioner i brysthulen, bughulen, urinveje, kønsorganer og kar forårsager mere end 80% af tilfældene med sepsis10,6,8

Generelt

  • Forekomst generelt10,6,8
    • Grampositive aerobe bakterier er årsag til ca. 30-50% af sepsistilfældene, hvoraf Staphylococcus aureus og Staphylococcus epidermidis står for 25-30%
    • Polymikrobielle infektioner er skyld i ca. 25% af tilfældene
    • Gramnegative aerobe bakterier var tidligere skyld i 50-55%, hvoraf Escherichia coli stod for 20%, men infektioner med disse bakterier synes aftagene; internationalt angives andelen til at være 25-30%4
    • Anaerobe bakterier ca. 5%
    • Multiresistente bakterier og svampe udgør nu 25% af tilfældene10,8
  • Uden for sygehus
    • De almindeligste mikroorganismer som giver sepsis uden for sygehus, er E. coli, S. pneumoniaeog S. aureus
  • På sygehus
    • Ved sepsis opstået på sygehus (nosokomial sepsis) ses højere forekomst af andre gramnegative bakterier som f.eks Pseudomonas aeruginosaog Enterobacter spp. samt grampositive bakterier som enterokokker og koagulasenegative stafylokokker

Nyfødte

  • Gramnegative stavbakterier, streptokokker serogruppe B og Listeria er dominerende

Småbørn/skolealder

  • Haemophilus influenzae, pneumokokker, meningokokker og stafylokokker er de almindeligste bakterier

Patienter over 65 år

  • Infektioner med Enterobacteriaceae er hyppigst

Patofysiologi

  • Patogenesen involverer en række faktorer, som interagerer i en lang kæde af begivenheder, startende med tilstedeværelsen af den enkelte mikroorganisme til et væld af reaktioner hos værten4
  • Hovedelementer i udviklingen af sepsis er9
    • frigivelse af proinflammatoriske cytokiner
    • diffus endovaskulær skade
    • koagulationsforstyrrelser med påfølgende organdysfunktion
      • nedsatte mængder naturlige antikoagulationfaktorer som antitrombin III, aktiveret protein C og tissue-factor-pathway inhibitor
  • Hæmodynamiske konsekvenser
    • Den forværrede cirkulation ved septisk shock kendetegnes af kardilatation, nedsat myokardiekontraktilitet og øget kapillær permeabilitet med væskelækage ekstravasalt, som fører til reduceret blodvolumen
    • Minutvolumet er initialt øget, men aftager efterhånden, hvis der ikke gives adækvat væsketilskud
    • I kombination med den generelle inflammation fører vævshypoksien til en progredierende organdysfunktion
    • Klinisk ses takykardi, nedsat blodtryk og i senere faser ødem og multiorgansvigt

Disponerende faktorer

  • Bakterierne spredes næsten altid til blodet fra et primærfokus
    • Absces
    • Sårinfektion
    • Intravenøse kateterer
    • Infektion i luftvejene, urogenitalt eller abdominalt
  • Alvorlig underliggende sygdom10,6,8
    • Patienter, som får store doser cytotoksiske eller immunsuppressive medikamenter
    • Ældre
    • Diabetikere
    • Patienter med alvorlige maligne lidelser
    • Kroniske nyre- og leversygdomme

ICPC-22

ICD-10

  • A40 Blodforgiftning forårsaget af streptokokker
    • A40.0 Septikæmi forårsaget af Streptococcus A
    • A40.1 Septikæmi forårsaget af Streptococcus B
    • A40.2 Septikæmi forårsaget af Streptococcus D
    • A40.3 Septikæmi forårsaget af Streptococcus pneumoniae
    • A40.8 Septikæmi forårsaget af anden streptokok
    • A40.9 Septikæmi forårsaget af streptokokker uden specifikation
  • A41 Anden blodforgiftning
    • A41.0 Septikæmi forårsaget af Staphylococcus aureus
    • A41.1 Septikæmi forårsaget af anden specificeret stafylokok
    • A41.2 Septikæmi forårsaget af stafylokokker uden specifikation
    • A41.3 Septikæmi forårsaget af Haemophilus influenzae
    • A41.4 Septikæmi forårsaget af anaërobe bakterier
    • A41.5 Septikæmi forårsaget af andre gram-negative organismer
    • A41.8 Anden septikæmi, som ikke kan klassificeres andetsteds
    • A41.9 Septikæmi uden specifikation

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Diagnosen stilles på grundlag af det kliniske sygdomsbillede samt påvisning af bakterier i bloddyrkning
  • I kriterierne indgår følgende:

Almindelige variable

  • Feber - temperatur >38,3°C
  • Hypotermi - temperatur <36°C
  • Hjertefrekvens >90/min
  • Øget respirationsfrekvens
  • Cerebral påvirkning
  • Signifikant ødem eller positiv væskebalance (>20 ml/kg over 24 h)
  • Hyperglykæmi (B-glukose >7,7 mmol/l) ved fravær af diabetes

Inflammatoriske variable

  • Leukocytose - >12x109/l
  • Leukopeni - <4x109/l
  • Normalt antal hvide blodlegemer med >10% umodne former (stavkærnede; "venstreforskydning")
  • Forhøjet CRP
  • Forhøjet procalcitonin (PCT)

Hæmodynamiske variable

  • Arteriel hypotension
  • Hos voksne
    • Systolisk blodtryk <90 mm Hg,
    • middelarterietryk <70 mm Hg
    • eller reduktion af systolisk blodtryk >40mm Hg
  • Blandet venøs oxygenmætning Svo2 >70%
  • Cardiac index CI >3,5 l/min/m2

Organdysfunktion

  • Cerebral påvirkning
  • Arteriel hypoksæmi
    • PaO2/FiO2 <40 - PaO2 målt i kPa
    • (FiO2 = fraktion indåndet oksygen)
  • Akut oliguri
    • Timediurese <0,5 ml/kg/time eller <45 ml/time de sidste 2 timer
  • Kreatininstigning
    • >45 mikromol/l
  • Koagulationsforstyrrelse
    • INR >1,5 eller APTT >60 sek
  • Ileus
    • Fravær af tarmlyd
  • Trombocytopeni
    • Trombocytter <100x109/ml
  • Hyperbilirubinæmi
    • Bilirubin >70 mmol/l

Vævsperfusionsvariable

  • Hyperlaktatemi (>1 mmol/l over øvre normalgrænse)
  • Reduceret kapillærfyldning
  • Kold og fugtig hud eller marmorering

Differentialdiagnoser

Sygehistorie

  • Patienten er ofte for syg til at kunne bidrage til anamnesen
  • Nylig kirurgi eller andre indgreb specielt gastrointestinalt eller urogenitalt
  • Nylig infektion (dysuri, diaré eller hoste)

Kliniske fund

Tidlig jagt på fokus

  • Udløsende årsag?
    • Patienten skal undersøges nøje for tegn på lokaliseret eller specifik infektion
    • GU bør gøres på kvindelige patienter for at se efter glemt tampon (toksisk shock syndrom)
  • Huden skal undersøges nøje
    • Erythema gangrenosum
      • Læsion med nekrotisk center på 0,5-1 cm omgivet af erythem
      • Er associeret med gramnegativ infektion
    • Meningokokæmi
      • Ofte ses herpessår i prodromalfasen
      • Makulære, petekkielle eller purpuriske udslæt, som kan føre til ulcerationer
    • Gonokokkæmi
      • Få, men karakteristiske pustulære udslæt på ekstremiteterne specielt ved hænderne og føddernes små led; læsionerne kan være smertefulde
  • Høj feber eller lav temperatur (<36°C)

Senere monitorering

  • Kan være vanskelig, fordi det tager flere timer før ændringer indtræder, og fordi det ofte kræver sammenligning med, hvordan funktionerne var tidligere4
  • Cirkulation
    • Hudforandringer? Hudblødninger?
    • Forsinket kapillær fyldning?
  • Urinveje
    • Oliguri?
  • Cerebralt

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Sjælden aktuelt i almen praksis
  • Blodkulturer som sendes med patienten, hvis muligt

Andre undersøgelser på sygehus

Mikrobiologi

  • Diagnosen stilles på det kliniske billede samt påvisning af bakterier i bloddyrkning
    • To til tre bloddyrkninger af 10-20 ml tages med 20-30 minutters interval
    • Det tager 6-48 timer, før man får svar, og 30% er negative4
  • Der tages materiale til bakteriologisk undersøgelse fra alle mulige foci - pus, sår, ekspektorat, inficeret urin, osv.
  • Bemærk, at sepsis først og fremmest kan være forårsaget af bakterielle toksiner og ikke så meget at bakterierne selv
  • Nye metoder
    • Er under udvikling
    • PCR og mikroarraybaserede hurtigtest (<4 timer) vil kunne identificere mikroorgaismer og eventuelt resistensbestemme disse betydeligt hurtigere end konventionelle bloddyrkninger11

Hæmatologi

  • Antal hvide blodlegemer kan være øget
  • Blodudstrygning kan afdække underliggende sygdom (f.eks. leukæmi) eller infektion (f.eks. malaria)

Biokemi

  • Ingen hjælp i diagnosticering, men vigtig i monitorering af sygdommens udvikling4
  • Laboratorieprøver kan i vid udstrækning være normale initialt
  • Procalcitonin (PCT)
    • I et studie af patienter med mistanke om sepsis viste PCT sig at være en nyttig diagnostisk markør og var bedre end CRP12
  • Arterielle blodgasser tages for at holde øje med lungefunktion
  • Koagulationsprøver
  • Lever- og nyreprøver
  • Kortisol for at bedømme eventuelt kortikosteroidsvigt13,14,15,16

Billeddiagnostik

  • Ultralyd eller CT for at afdække eventuel underliggende årsag
  • Røntgen af thorax skal gøres på alle patienter med sepsis for at afdække:
    • Eventuel underliggende infektion (for eksempel lungebetændelse)
    • Andre mulige årsager (karcinom, lymfom)
    • Komplikationer (ARDS)
  • Ekkokardiografi?

Hvornår skal patienten henvises?

  • Ved mistanke om sepsis skal patienten straks indlægges på sygehus

Behandling

Behandlingsmål

  • Sanere infektion og undgå/begrænse komplikationer

Generelt om behandlingen

Forudsætninger for godt behandlingsresultat

  • Tidlig behandling med høje doser baktericid virkende antibiotika
  • Hurtig korrektion af shock, elektrolytforstyrrelser, acidose og forbrugskoagulopati
    • Krystalloider og albumin synes ligeværdige17
  • Hurtig fjernelse af inficeret væv eller udstyr
    • Drænage af abscesser, empyemer og andre lukkede pusansamlinger, f.eks. pyonefrose og udskiftning af inficerede i.v. katetere18
  • Optimal ventilation med lavt tidal volum
  • Optimal hygiejne og håndvask
  • Optimale sterile betingelser ved eventuelt centralt venekateter
  • Undgå overdreven sedation
  • Hyppige kontroller af blodglukose
  • Kortikosteroider?
    • Kan være aktuelt i udvalgte tilfælde
  • Behandlingens varighed er helt afhængig af det kliniske forløb
    • Moderat sygdom kan oftest behandles i løbet af 10-14 dage
    • Ved alvorlig sepsis med tilgrundliggende sygdom kan behandling i 3-4 uger være nødvendigt

Overvejelser før antibiotikabehandling

  • Vurder om infektionen er erhvervet på sygehus eller uden for sygehus, sygdommens sværhedsgrad, eventuel tilgrundliggende sygdom og infektionsfokus
  • Generelt gælder, at det er vigtigt at afdække eventuelle tilgrundliggende årsager, som f.eks inficerede katetre og andre inficerede fremmedlegemer, udrænerede abscesser, obstruktion i urin- og galdeveje samt perforerede hulorganer og anastomoselækager
  • D2er bør spørges til eventuelle udenlandsrejser med henblik multiresistente bakterier
  • Når dyrkningssvar foreligger, bør antibiotika med så smalt spektrum som muligt vælges - for at reducere risikoen for ugunstig økologisk påvirkning og resistensudvikling

Generelt om behandling af alvorlig sepsis og septisk shock

  • Ved alvorlig sepsis, som progredierer, eller ved etableret septisk shock er det vigtigt, at der tages hånd om patienten hurtigst muligt
  • Hvis patienten befinder sig i en akut modtageafdeling eller i et almindeligt sengeafsnit gives i første omgang
    • oxygen på maske eller via næsekateter
    • og intravenøs behandling med krystalloid- eller kolloidløsninger
  • Efter at bloddyrkning og materiale fra og eventuelt andre lokalisationer gives antibiotika efter retningslinjer som foreslået nedenfor
  • Hvis patienten ikke bedres hurtigt, bør vedkommende flyttes til intensivsafdeling 4
    • Her gives vasopressorer - dopamin eller noradrenalin anbefales som førstevalg19
  • I alvorligere tilfælde kan det også blive aktuelt at behandle den septiske koagulopati med plasmatilførsel og aktiveret protein C20
  • I enkelte tilfælde kan der være indikation for plasmaferese eller b2ehandling med intravenøst immunglobulin

Behandlingsrekommendation

  • Prøvetaging før behandlingsstart er meget vigtigt, led efter primærfokus: luftveje, urinveje, sår, absces, kateter
  • Start omgående efter adækvat prøvetagning hos alvorlig syg patient
  • Følgende tabel viser Dansk Selskab for Infektionsmedicin foreslåede behandlingsvejledning; disse rekommendationer retter sig primært mod patienter indlagt med:
  • Systolisk BT <90 mmHg eller lactat >4 mmol/l
  • Samfundserhvervet infektion
  • Uden kendt immunosuppression
  • Behandlingsvejledning fra Dansk Selskab for Infektionsmedicin

    Behandlingsvejledning fra Dansk Selskab for Infektionsmedicin
  • Klik her for at se en større version af figuren

  • Ved ukendt infektiøst fokus anbefales bredspektret antibiotisk behandling. Figuren viser forskellige antibiotikaregimer, hvis spektrum dækker de hyppigste bakterielle årsager til svær sepsis og septisk shock. De tre regimer skønnes ligeværdige.

    Ved mistanke om anaerob infektion fx. intraabdominal infektion tillægges metronidazol. Når fokus er afklaret, eller når der foreligger positive mikrobiologiske fund, skal den antibiotiske behandling tilrettes.

    Den initiale antibiotikabehandling bør revurderes efter 24–48 timer.

    Ved kendt infektiøst fokus vælges antibiotisk behandling i henhold til lokale instrukser herfor.

    Set evt. hele behandlingsvejledningen fra Dansk Selskab for Infektionsmedicin.

    Dansk Selskab for Infektionsmedicin har uarbejdet et flow-diagram til kittellommen, som kan ses her og som eventuelt kan downloades her.

  • Immunglobulin intravenøst
    • Foreløbige erfaringer kan tyde på, at polyklonalt immunglobulin i fremtiden kan blive et nyttigt tilskud til behandlingen21

Aktiveret protein C

  • Rekombinant humant aktiveret protein C
  • Infusionsbehandling med aktiveret protein C er den eneste supplerende behandling, som har vist nogen reduktion i dødeligheden hos patienter med svær sepsis og septisk shock
  • Behandlingen er dyr og anses kun for omkostningseffektiv for en selekteret patientgruppe
  • Indikationer for brug
    • Bør formodentlig reserveres til patienter med septisk shock og mindst et organsvigt 22
    • Behandlingen bør forbeholdes patienter, som ikke har responderet tilfredsstillende på væskebehandling, antibiotika, vasoaktive lægemidler og substitutionsdoser af kortison

Væskebehandling

Generelt

  • Der er ikke fundet forskelle i effekt på mortalitet mellem krystalloide og kolloide løsninger
  • Krystalloider fordeler sig normalt med en fjerdedel intravaskulært og tre fjerdedele ekstravaskulært
  • Normalt fordeler kolloider sig med halvdelen intra- respektive ekstravasalt og beholdes 3-6 timer intravaskulært
  • Ved sepsis fordeles imidlertid en større mængde ekstravaskulært og fordelingen ligner dermed den, man får med krystalloide løsninger
  • Infusion af kolloider forårsager alligevel oftest den ønskede volumeneffekt hurtigere end krystalloider

Behandling ved faldende blodtryk

  • Forudsætning
    • Ved hjertefrekvens >100, hvor anden årsag end hypovolemi er udelukket, systolisk blodtryk <90 mm Hg eller middel-BT <70 mmHg eller faldende blodtryk
  • Tiltag
    • Væske forsøgsvis 500 ml væske i løbet af 15-30 minutter
    • Krystalloid løsning anbefales som førstevalg
    • Opløsninger med hydroksyetylstivelse og dekstran er i denne sammenhæng ligeværdige
    • Behandling med blod, albuminløsninger og plasma bliver almindeligvis først aktuelt ved samtidig behandling af behandlingskrævende anæmi, albuminmangel, eller koagulationsforstyrrelse
    • Hos patienter med septisk shock bør antibiotikabehandling påbegyndes i løbet af den første time efter dokumenteret hypotension 23
  • Tiltag afhængig af respons
    • Hvis patienten straks responderer med blodtryksstigning og faldende hjertefrekvens, gives 500 ml væske yderligere 2–3 gange i løbet af et par timer
    • Ved fortsat respons gives væske tilsvarende basalt væskebehov

Overvågning

  • Patienter med ustabil cirkulation, lavt blodtryk og risiko for shockudvikling overvåges med kontrol af puls, blodtryk, timediurese og almentilstand, arteriel blodgasmåling (og eventuel centralvenøs blodgasmåling via CVK) samt eventuel måling af laktat
  • Der bør tidligt tages kontakt med anæstesi- eller intensivlæge for vurdering og fortsat behandling

Ved dårligt respons på væskebehandling

  • Hos patienter, som ikke responderer på den initiale væskebehandling, skal der anlægges blærekateter og CVK; der gives yderligere væske med det mål at systolisk BT >90 mm Hg eller middel BT >70 mm Hg
  • Ofte kræves store volumina - 5-10 liter det første døgn er ikke usædvanligt
  • Med væsketilførselen efterstræbes et CVP 8–12 mmHg, men enkelte patienter har behov for større tryk for optimal fyldning
  • Patienter, som når målet og får god diurese (>0,5 ml/kg kropsvægt og time), gives fortsat væske tilsvarende det basale væskebehov
  • Hvis blodtrykket falder på ny, prøves yderligere væsketilførsel til anbefalet CVP-værdi
  • Hvis ikke dette opnås, må vasoaktive og inotrope lægemidler overvejes

Behandling med vasoaktive og inotrope lægemidler

  • Indikation
    • Ved lavt blodtryk eller tegn på utilstrækkelig organperfusion (f.eks diurese <0,5 ml/kg, lav blandet venøs eller centralvenøs mætning) til trods for optimalt CVP, bliver behandling med vasoaktive og inotrope lægemidler aktuelt
  • Effekt
    • Behandling med adrenerge receptorstimulerende midler forbedrer hæmodynamik og prognose ved septisk shock
  • Valg af lægemiddel
    • Valg af adrenerge lægemidler bør gøres ud fra patientens kliniske tilstand
    • Ingen enkeltsubstans kan generelt anbefales frem for andre ud fra de studier, der foreligger

Lægemidler

  • Noradrenalin
    • Kan anvendes som førstevalg hos patienter, hvor der ses en udpræget vasodilatation
    • Behandling med noradrenalin kræver ressourcer til god monitorering
    • Ulempe - risiko for eksessiv karkontraktion
  • Dobutamin eller dopamin
    • Til patienter som viser tegn på hæmmet hjertefunktion foreslås dobutamin eller dopamin
    • Ulempe med dopamin - takykardi, hormonelle og immunologiske effekter
    • Ulempe med dobutamin - takykardi, vasodilatation
  • Adrenalin
    • Kan overvejes i specielle tilfælde
    • Ulempe - hypermetabolisme, hyperglykæmi, laktatstigning, nedsat splanknikusperfusion
  • Kombinationsbehandling?
    • Mange gange kræves en kombination af lægemidler, og behandlingen bør styres af det hæmodynamiske respons under nøje monitorering

Anbefalinger

  • Efter primær væskebehandling kan der ud fra mål for organperfusion (centralvenøs oxygenmætning, SvcsO2; eller blandet venøs oxygenmætning, SvO2) og middelarterietryk gives følgende stærkt forenklede anbefalinger:
  • Ved normal SvcsO2 eller SvO2 (>70%) og
    • normalt middelarterietryk (>70 mm Hg)
      • Overvej yderligere væsketerapi
    • lavt middelarterietryk (<70 mm Hg)
      • Give noradrenalin og overvej yderligere væsketerapi
  • Ved lav SvcsO2 eller SvO2 (<70%) og
    • normalt middelarterietryk (>70 mm Hg)
      • Give dobutamin og overvej yderligere væsketerapi
    • lavt middelarterietryk (<70 mm Hg)
      • Give dopamin eller dobutamin eller kombination dobutamin + noradrenalin
      • Overvej yderligere væsketerapi
  • Forbehold
    • Disse anbefalinger gælder tidligere raske patienter
    • Ved samtidig forekomst af eksempelvis nyre- eller hjertesygdom skal behandlingen modificeres ud fra patientens tilstand

Behandling af septisk koagulopati

Generelt

  • Diagnostik og monitorering af septisk koagulopati sker med analyse af trombocyttal, screeningprøver som INR, APTT, D-dimer, fibrinogen og antitrombin samt schistiocytter (fragmenterede erytrocytter) i perifert blod
  • Randomiserede studier af behandling med blodkomponenter og koagulationsfaktorer savnes og anbefalingerne baseres i det væsentlige på fysiologiske overvejelser og klinisk erfaring
  • Effekten af koagulationshæmmere (antitrombin, heparin, aktiveret protein C) har været studeret hos patienter med alvorlig sepsis/septisk shock, men der er ikke udført randomiserede studier, som har fokuseret på patienter med septisk shock og koagulopati

Plasma

  • Lang klinisk erfaring taler for, at plasmatilførsel har gunstige effekter ved septisk koagulopati med blødningsmanifestationer, men randomiserede studier er ikke udført
  • Profylaktisk plasmabehandling af patienter med septisk koagulopati anbefales kun før invasive indgreb
  • 15 ml plasma pr. kg kropsvægt kan anbefales og infusionshastigheden skal være høj
  • Volumet, som skal transfunderes, skal være temmelig stort for at tilstrækkelig stigning af koncentrationen og aktiviteten af koagulationsfaktorer og hæmmere kan opnås
  • Der er ikke indikation for plasmatransfusion i den tidlige fase, hvor fibrin deponeres i blodkarene, uden at patienten bløder

Trombocytter

  • Indikation for at give trombocytkoncentrat foreligger, når der er en pågående alvorlig blødning ved lavt trombocyttal (<50 x 109/l), specielt hvis der også er givet plasma uden effekt
  • Videre kan det være nødvendigt, at tilføre trombocytter til septiske patienter med trombocytopeni, før der bliver foretaget punkturer og andre indgreb
  • I andre tilfælde anbefales det at være tilbageholdende med trombocyttransfusioner på grund af en ofte meget kortvarig effekt samt infektionsrisiko
  • Videre foreligger en teoretisk risiko for negative effekter af frisatte vasoaktive faktorer

Faktorkoncentrat

  • Behandling med faktorkoncentrat er kun indiceret ved udtalt selektiv koagulationsfaktormangel med blødning
  • Koncentrat, som indeholder aktiverede koagulationsfaktorer, kan i mangel af studier og pga. risiko for tromboseudvikling ikke anbefales

Heparin

  • Heparin er kontraindiceret ved septisk koagulopati med blødninger eller hovedtraume, men kan gives ved symptomgivende venøs tromboembolisme
  • Der mangler dokumentation for, at heparinbehandling skulle have en gunstig effekt på mortalitet ved septisk shock, og denne behandling medfører en tendens til øget incidens af alvorlige blødninger

Fibrinolysehæmmere

  • Generelt frarådes behandling med fibrinolysehæmmere (traneksamsyre) ved septisk koagulopati, da fibrinolysen allerede er kraftig hæmmet

Antitrombin

  • Behandling med antitrombinkoncentrat har vist sig uden positiv effekt i en uselekteret gruppe patienter med svær sepsis
  • Man har relativt lang erfaring med antitrombinbehandling i selekterede tilfælde med septisk koagulopati, som progredierer til trods for behandling med adækvate mængder plasma
  • Patienter, som er kandidater til denne behandling, er patienter med fulminant septisk shock forårsaget af meningokokker eller pneumokokker og symptomgivende koagulopati i form af purpura eller andre blødninger
  • Randomiserede studier på denne indikation foreligger imidlertid ikke
  • Hvis behandlingen gives, findes der ikke belæg for at supranormale antitrombinniveauer er gunstigt
  • En lav antitrombinværdi udgør i sig selv ikke indikation for behandling

Rekombinant humant aktiveret protein C (rhAPC)

  • Behandlingsindikationer - tegn på alvorlig infektion som forårsager:
    • A) Mindst tre af følgende fire kriterier:
      • 1) Central kropstemperatur på >38°C eller <36°C,
      • 2) Hjertefrekvens >90/min
      • 3) Respirationsfrekvens > 20/min eller PaCO2 < 4,3 kPa eller respirator behandling,
      • 4) Leucocytter >12 x 109/l eller <4 x 109/l eller >10% stavkærnede neutrofile
    • og
    • B) Tegn på shock (systolisk blodtryk <90 mm Hg eller middelarterietryk <70 mm Hg) i mindst 1 time til trods for adækvat væsketilførsel eller vasopressorbehandling (dopamin >5 µg/kg/min eller katekolaminer) for at opretholde blodtrykket
    • og
    • C) Et yderligere organsvigtsymptom af følgende:
      • 1) Renal: Urinproduktion <0,5 ml/kg/time i mindst 1 time til trods for adækvat væsketilførsel
      • 2) Respiratorisk: PaO2/FiO2 <33,3 (eller <26,7, hvis lungerne er fokus for infektionen)
      • 3) Hæmatologisk: Trombocytter <80 x 10 9/l eller > 50% reduktion fra højeste værdi sidste 3 døgn
      • 4) Metabolsk: pH <7,30 (eller BE <-5 mmol/l) og plasmalaktat >1,5 gange øvre normalgrænse
    • Den første sepsisinducerede organdysfunktion skal være debuteret mindre end 48 timer før behandlingsstart
  • Kontraindikationer for behandling med rhAPC
    • Pågående blødning (inklusiv postoperativ)
    • Intrakraniel sygdom (neoplasme/aneurisme/A-V-misdannelse)
    • Operation (sidste 12 timer) eller umiddelbart forestående
    • Hovedtraume (sygehusbehandlet) eller intrakraniel/intraspinal operation for mindre end tre måneder siden
    • Samtidig heparinbehandling ud over profylaksedosis
    • Pågående, anlagt eller planlagt epiduralanestesi/kateter
    • Traume med blødningsrisiko
    • Kendt blødningstendens med undtagelse af akut koagulopati i forbindelse med sepsis
    • Trombocyttal <30 x 109/l
    • Hjerneblødning i løbet af de sidste tre måneder
    • Gastrointestinal blødning de sidste seks uger, hvis blødningskilden ikke er fjernet
    • Kronisk alvorlig leversygdom
    • Overfølsomhed mod Aktiveret Protein C
  • Relative kontraindikationer
    • Trombolytisk behandling i løbet af de sidste 3 dage
    • Administration af orale antikoagulantia, acetylsalicylsyre eller trombocytaggregationshæmmende midler i løbet af de sidste 7 dage
    • Iskæmisk slagtilfælde (sidste tre måneder)
  • Tilstande, hvor effekt af rhAPC ikke er undersøgt, eller hvor behandlingserfaringerne er begrænset
    • Alder <18 år, adipositas (>135 kg), kronisk hæmodialyse, knoglemarvs- eller organtransplantation
    • Sepsis med varighed af organsvigt >48 timer før behandlingsstart

Ikke-aktiveret Protein C

  • Grundlag for behandling med ikke-aktiveret protein C ved sepsis foreligger ikke i dag

Steroidbehandling

Generelt

  • Binyresvigt ved septisk shock angives at forekomme med varierende frekvens først og fremmest på grund af forskellige definitioner
  • Virkninger
    • Behandling med steroider svarende til maksimal binyreproduktion har i mindre studier vist sig at reducere behovet for vasopressorer og reducere mortaliteten
    • Steroider i sådan dosering øger blodkarrenes følsomhed for katekolaminer og reducerer den inflammatoriske respons, uden at infektionsforsvaret hæmmes i særlig grad
  • Effekten er omdiskuteret
    • Selv om steroidbehandling ved septisk shock fremdeles er omdiskuteret, støtter tilgængelige data anvendelsen af hydrokortison i fysiologiske doser på 200-300 mg/døgn fordelt på mindst tre doser ved septisk shock, hvor der er behov for vasopressorbehandling24
    • En metaanalyse viser, at kortikosteroider ikke påvirker 2mortaliteten25
    • Et multicenterstudie har vist, at hydrokortison ikke havde effekt på overlevelsen hos patienter med septisk shock 26
      • Hydrokortisonbehandling var forbundet med hurtigere remission af shock hos dem, som opnåede remission; til gengæld var der flere tilfælde af sekundære infektioner og også nye episoder med septisk shock i hydrokortisongruppen
  • Behandlingsoplæg
    • Behandlingen fortsættes, så længe vasopressorbehandling er 2nødvendig for at opretholde adækvat blodtryk og trappes derefter ned i løbet af tre til seks dage
    • Værdien af længere behandlingstider end 7 dage er ikke dokumenteret
    • Tillæg af separat mineralkortikoid vurderes ikke til at være 2nødvendig; værdien af en forudgående ACTH stimuleringstest i denne situation er ikke klarlagt

Anden behandling

Plasmaferese i behandling af septisk shock

  • Der findes ikke videnskabeligt grundlag for at anbefale plasmaferese som led i standardbehandlingen af patienter med alvorlig sepsis og septisk shock27
  • Plasmaferese kan overvejes ved fulminante tilfælde af gramnegativ sepsis
    • Behandlingen bør da initieres så hurtigt som muligt efter debut
    • Ved hver plasmaferese erstattes mindst halvdelen af et plasmavolumen med plasma og resten med 5%-albuminløsning
    • Hvis der planlægges intravenøs immunglobulinbehandling, skal denne gives efter afsluttet plasmaferese

Hæmofiltration

  • Hæmofiltration ved septisk shock er kun indiceret ved nyresvigt
  • Data taler for, at kontinuerlig hæmofiltration (CVVH) med en ultrafiltration på ca. 35 ml/kg/ time skal anvendes

Polyklonalt immunglobulin

  • Der er i dag ikke grundlag for en almen anbefaling af intravenøs behandling med polyklonalt immunglobulin (IVIG) til septiske patienter
  • Derimod findes eksperimentelle og kliniske data, som taler for, at IVIG-behandling kan reducere mortaliteten ved septisk shock i tilfælde, hvor der er stærk mistanke om gruppe A streptokok infektion21
  • I disse tilfælde indledes behandlingen med 1 g/kg kropsvægt

Forebyggende behandling

  • Profylaktisk antibiotikabehandling ved kirurgiske indgreb hos immunsupprimerede

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Tidligt i forløbet er patienten præget af rigor, kvalme og forvirring; patienten er ofte takykard og vasodilateret med perifert varme ekstremiteter
  • Efter dette følger ofte først et stadium karakteriseret som varmt shock, derefter følger koldt shock
  • Varmt shock er præget af hypotension og vasodilatation; patienten er ofte forvirret; nogle patienter har ikke et stadie med et varmt shock
  • Koldt shock indtræder, når cardiac output falder, så hjertet ikke længere kan opretholde tilstrækkeligt flow; hypotension i kombination med kolde, klamme ekstremiteter perifert kendetegner dette stadie

Komplikationer

  • Septisk shock
    • Er en dødelig sygdom4
    • Tidsvinduet for mulig intervention er kort
    • Behandlingen skal hurtigt få kontrol over infektionen og den hæmodynamiske homeostase skal genoprettes snarest
  • Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)
  • Nyresvigt
  • Progressiv acidose
  • ARDS (adult respiratory distress syndrome)

Prognose

  • Letaliteten ved sepsis er høj almindeligvis 25-30%, men mange af disse patienter har alvorlig underliggende sygdom
  • Tegn på shock og forbrugskoagulopati giver betydelig øget letalitet (50%), og letaliteten er hele 80% ved multiorgansvigt10
  • Følgende komplikationer/forhold er associeret med tidlig død:
    • Flere organsystemer er involveret
    • Lav pH i arterielt blod
    • Shock og høj APACHE-score (et udtryk for graden af multiorganpåvirkning)
  • Jo tidligere diagnosen stilles og behandling institueres, jo bedre er prognosen
  • Septisk shock
    • Mortaliteten varierer mellem 35% og 70%10,6,7,9
    • Morbiditeten er øget og medfører længere ophold på intensivafdeling og på sygehus, hyppigere organdysfunktioner og øget brug af ressourcer på sygehuset9

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Opfølgning

Plan

  • Opfølgning på sygehuset eventuelt i samarbejde med den praktiserende læge

Kilder

Centrale kilder og kvalitetsvurdering

Referencer

  1. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 2169-70. PubMed
  2. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74. PubMed
  3. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 3: 1250-56. PubMed
  4. Annane D, Bellissant E, Cavaillon J-M. Septic shock. Lancet 2005; 365: 63-78. PubMed
  5. Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Critical Care 2004; 8: 180-4. PubMed
  6. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54. NEJM
  7. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Hwang T, Woolson RF, Wenzel RP. The dynamics of disease progression in sepsis: Markov modeling describing the natural history and the likely impact of effective antisepsis agents. Clin Infec Dis 1998; 27: 185-90. PubMed
  8. Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B. Current epidemiology of septic shock: the CUB-Rea Network. Am J Respir Crit Care Med 2003; 1687: 165-72. PubMed
  9. Polderman KH, Girbes ARJ. Drug intervention trials in sepsis: divergent results. Lancet 2004; 363: 1721-23. PubMed
  10. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H, et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicenter cohort study. Intensive Care Med 2002; 28: 108-121. PubMed
  11. Saravolatz LD, Manzor O, VanderVelde N, Pawlak J, Belian B. Broad-range bacterial polymerase chain reaction for early detection of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2003; 36: 40-45. PubMed
  12. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34: 1996-2003. PubMed
  13. Annane D, Sebille V, Troche G, Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000; 283: 1038-45. JAMA
  14. Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 2003; 348: 727-34. NEJM
  15. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med 2004; 350: 1629-38. NEJM
  16. Coolens JL, Van Baelen H, Heyns W. Clinical use of unbound plasma cortisol as calculated from total cortisol and corticosteroid-binding globulin. J Steroid Biochem 1987; 26: 197-02.
  17. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350: 2247-56. NEJM
  18. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adults patients. 2004 update. Crit Care Med 2004; 32: 1928-48. PubMed
  19. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-77. NEJM
  20. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-09.
  21. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JBV. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. Cochrane
  22. Brandtzæg P. Aktivert protein C ved sepsis. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 766. Tidsskriftet
  23. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96. PubMed
  24. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al.. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.. JAMA 2002; 288: 862-71. JAMA
  25. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2004; 329: 480. BMJ
  26. Sprung CL, Annane D, Keh D et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358: 111-24. NEJM
  27. Busund R. Plasmaferese i behandling av septisk sjokk. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 776-8. Tidsskriftet
  28. Frøyshov S, Jacobsen D, Bjertnæs L, Flaatten H. Alvorlig sepsis behandlet med aktivert protein C Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 779 - 81. PubMed
  29. Laake JH, Bergmann JB, Riddervold F, Bjørneklett A, Aukrust P, Frøland SS. Bør sepsispasienter behandles med aktivert protein C? Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 782 - 4. Tidsskriftet
  30. Statens helsetilsyn. Bruk av antibiotika i sykehus. Sepsis. Oslo: Elanders Publishing AS, 2001.
  31. Krogvold L, Wathne K-O. Behandling av alvorlige infeksjonssykdommer hos barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 484-7. Tidsskriftet

Fagmedarbejdere

  • Bjarne Ørskov Lindhardt, overlæge, dr.med., Hillerød Hospital, Lunge- og Infektionsmed. afd.
  • Hans Christian Kjeldsen, læge, ph.d., Aarhus Universitet, afd. for almen medicin, Institut for Folkesundhed
  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim
  • Ingard Løge, spesialist i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim

Datoer

  • Publiceret: 23.08.2010
  • Seneste redaktionelle revidering: 23.08.2010