Brucellose

• Infektion forårsaget af en af flere forskellige Brucella-arter¹
• Kendes også som maltafeber eller febris undulans og er i Danmark en importeret sygdom
• Kronisk granulomatøs infektion forårsaget af intracellulære bakterier²
• Udbredt zoonose med vigtigste smittereservoir hos kvæg, geder, får, svin, hund, kameler og havpattedyr (bl.a. delfiner)
• Brucellose vurderes som et potentielt biologisk våben³

• Sygdommen er udbredt i hele verden - særligt i middelhavsområdet, Den arabiske Halvø, Mexico og dele af Central- og Sydamerika⁴
• Syrien har angiveligt verdens højeste forekomst af sygdommen med årlig incidens på ca. 1.600 pr. million indbyggere⁵
• Årligt smittes ca. 500.000 mennesker på verdensbasis
• Sygdommen kan importeres til Nordeuropa
• I Danmark konstateres der årligt 4-6 humane (importerede) tilfælde af brucellose; blandt husdyr har Danmark officiel brucellosefri status; i visse egne af Danmark findes der dog hos harer B. suis af en type, som ikke er humanpatogen

• Bakteriesygdom forårsaget af Brucella arter herunder Brucella abortus, Brucella suis og Brucella melitensis⁶
  • Brucella er små, kokkoide, gram-negative stave
• Overføres ved
  • Erhvervsmæssig eksponering hos slagtere og landmænd i endemiske lande
    • Skyldes direkte eller indirekte kontakt med kvæg, geder, får eller svin eller med mælkeprodukter⁷
    • Sår eller rifter i huden kan være indgangsport for bakterierne hos mennesker, som er i direkte kontakt med inficerede dyr
    • Smitte fra dyr kan også ske ved inhalation
  • Indtagelse af kontaminerede madvarer
    • Upasteuriserede mælkeprodukter anses for at være den almindeligste smittekilde⁷
    • Kan også smitte via råt kød
  • Desuden ses smitte ved inhalation eller via åbne sår i kontakt med inficerede dyr, deres mælk eller andre sekreter
  • Smitter ikke mellem mennesker
• Inkubationstiden
  • Sædvanligvis 2-4 uger, men kan være op til 8 uger
• Patogenese
  • Brucella invaderer slimhinder, hvor fagocytter optager bakterien
  • De fleste bakterier elimineres i fagocytterne
  • Men 15-30% af bakterierne overlever i "lommer" med surt miljø⁸, hvor antibiotika kun har begrænset effekt⁹
  • Bakterierne formerer sig og frigives ved hjælp af hæmolysiner og inducerer cellenekrose¹⁰

• Erhvervseksposition: slagtere, landmænd og dyrlæger
• Rejsende med tæt kontakt til lokale dyr og ved indtag af upasteuriserede mælkeprodukter

• A78 Infektionssygdom IKA Linkportalen

• A239 Kalvekastningsfeber
• A239A Brucellosis
• A239b Febris Malta
• A239C Febris mediterranea

• Det kliniske billede varierer betydeligt, hvorfor de kliniske fund alene er meget uspecifikke
  • Dominerende symptomer er feber, svedudbrud, hovedpine, rygsmerter og influenzalignende symptomer, men der ses symptomer fra stort set alle organsystemer
• Positiv blod- eller knoglemarvsdyrkning (ofte først positiv efter flere uger), og/eller forhøjet IgM og senere stigning i IgG-koncentration. Fald i IgG kan bruges som et mål for behandlingseffekt
• Pga. knoglemarvspåvirkning er det ofte pancytopeni med anæmi, trombocytopeni og leukopeni

Akut

Kronisk

• Sygdommen overføres i de fleste tilfælde ved indtagelse af upasteuriserede mælkeprodukter særligt rå mælk, bløde oste, smør og flødeis²
• Typisk en snigende debut med feber og efterhånden smerter fra muskler eller led (feber og gangbesvær); feberen kan komme og gå gennem lang tid (febris undulans)
  • Sygdommen er en bakteriæmisk tilstand, og der kan forekomme symptomer fra et hvert organsystem⁶
  • Påvirket almentilstand, vægttab, subfebrilia, ildelugtende sved og øget træthed ved minimal aktivitet
  • Det er også almindeligt med hovedpine, abdominalsmerter eller rygsmerter med anoreksi, obstipation og artralgier
• Kan også starte akut med feber, kulderystelser og svedudbrud
  • Alvorligst og sværest at behandle er infektioner i centralnervesystemet, knogler og hjertet
• Epididymitis optræder hos 10% af inficerede mænd
• Den kroniske form
  • Kan vise sig ved et svingende (undulerende) forløb med perioder med normal temperatur mellem de akutte sygdomsangreb
  • Denne tilstand er karakteriseret ved et persisterende højt IgG-niveau
  • Symptomerne kan stå på i årevis enten kontinuerligt eller intermitterende
• Selv efter overstået behandling kan patienterne vedvarende have langvarig anoreksi og depressioner

• De kliniske fund kan være meget beskedne
• Halvdelen har perifer lymfeknudeforstørrelse og splenomegali
• Ved luftbårne infektioner f.eks. i slagterier vil luftvejssymptomer dominere
• Knogle- og ledinfektioner (oftest store og vægtbærende led) ses hos 20-60%
• Der findes granulomer i knoglemarven hos 75%
• Reaktiv artritis kan forekomme
• Invation i centralnervesystemet ses hos færre end 5%. Bl.a. meningitis med fund af specifikke antistoffer, lymfocytter, forhøjet protein og lav glucose i spinalvæsken
• Affektion af øjne, hud, uro- og genitalsystemet og hjertet ses hos mindre end 5% af tilfældene

• Ofte let leukopeni og relativ lymfocytose
• CRP kun let forhøjet
• Ofte også let anæmi og trombocytopeni¹¹

• Direkte påvisning
  • Tidligt i forløbet kan bakterien påvises i blod, knoglemarv og urin, hvilket er diagnostisk
  • Konfirmerende DNA-sekventering er aktuelt i de tilfælde, hvor det lykkes at dyrke bakterien
• Dyrkning fra spinalvæske er aktuelt ved meningitis
  • Skal dyrkes længe; husk at oplyse laboratoriet om mistanken
  • Dyrkninger er oftere negative i kroniske tilfælde
• Serologi
  • Påvisning af antistoffer vil støtte den kliniske diagnose og titerfald kan bruges til at vurdere effekt af behandlingen
  • Serologiske prøver har begrænset sensitivitet og specificitet¹², og selv om ELISA-prøver er præcise^13,14, synes PCR efterhånden at blive en foretrukket metode^15,16,17

Påvisning af bakterien⁶

• Ved mistanke om sygdommen

• Sanering af infektionen

• Behandling af human brucellose indebærer brug af antibiotika, som kan penetrere makrofager, og som kan virke i surt intracellulært miljø²
• Kombinationsbehandling er nødvendig og behandlingen er langvarig

• Kombination af to eller tre medikamenter anbefales, f.eks. til voksne:
  • Doxycyklin og rifampicin²⁰
    • WHO's anbefaling:
    • Doxycyklin 100 mg x 2 i 6 uger og
    • Rifampicin 600 mg x 1 i 6 uger
  • Alternativ - kan også bruges i reducerede doser til børn under 8 år, som ikke bør have doxycyklin
  • Trimetoprim-sulfametoxazol plus rifampicin
    • Trimetoprim-sulfametoxazol 2 x 2 i 3-6 uger, og
    • Rifampicin 600 mg x 1 i 3-6 uger
• Længere behandling kan være nødvendig for at kurere tilbagefald; dette er særligt aktuelt ved endokarditis, artritis, osteomyelitis eller meningitis

• Vigtigst er kontrol og forebyggelse hos dyr
• Begrænse smittefare hos personer, som arbejder med dyr
• Tilstrækkelig pasteurisering af mælkevarer og kogning af madvarer, som potentielt kan være inficerede
• Der findes vaccine mod B. abortus og B. melitensis til dyr, men ingen vaccine er tilgængelig for mennesker

• Inkubationstiden er som oftest 2-4 uger, men kan være op til 3-6 måneder, eller så kort som en uge
• Kan have et kronisk, undulerende forløb
• Morbiditeten afhænger af bakterietypens virulens
• Recidiv
  • Opstår almindeligvis hos ca. 10% i løbet af det første år efter infektion og har ofte et mildere forløb end den initiale sygdom²¹
  • Skyldes som regel inadækvat behandling

• I princippet kan et hvert organ og system i kroppen afficeres af brucellose²
• Mest almindelige komplikationer er knogle- og ledlæsioner som perifer artritis²², sakroiliitis²³, spondylitis²⁴ og suppurativ artritis (almindeligvis enkeltled), endokarditis²⁵ og meningoencefalitis²⁶
• Epididymitis²⁷
• Mindre vanlige komplikationer er pneumonit med pleural effusion²⁸, hepatitis²⁹ og kolecystitis

• Er almindeligvis god ved behandling
• Sandsynligvis også stor grad af spontan heling over tid
• Endokardit er eneste komplikation, som er forbundet med dødelig udgang

• Bør følges op ugentligt

• Almindelige blodprøver og antistoftiter
• CT eller røntgen af led eller knogler, som har været inficeret
• Kontrol af spinalvæske efter behandling for meningitis kan være relevant

• Brucellose er ikke individuelt anmeldelsespligtig i Danmark; der ses i Danmark kun importerede tilfælde; skulle mistanken om tilfælde være relateret til importerede fødevarer, ville dette selvfølgelig være anmeldelsespligtigt på denne baggrund

• Information om brucellose

1. Corbel MJ. Brucellosis: an Overview. Emerging Infectious Diseases: 1997; 3:213-221.
2. Pappas G, Akritidis N, Bosilkovski M, Tsianos E. Brucellosis. N Engl J Med 2005; 352: 2325-36. NEJM
3. Kaufmann AF, Meltzer MI, Schmid GP. The economic impact of a bioterrorist attack: are prevention and postattack intervention programs justifiable? Emerg Infect Dis 1997; 3: 83-94. PubMed
4. Smittevernhåndbok for kommunehelsetjenesten 2002-2003. Statens institutt for folkehelse, 2001.
5. Pappas G, Papadimitriou P, Akritidis N, Christou L et al. The new global map of brucellosis. Lancet infect Dis 2006; 6: 91-99. PubMed
6. Kittang BR, Chelsom J, Jenum PA, Slettebakk Vie W, Wendelbo Ø. Brucellose - en sjelden zoonose. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2705-7. Tidsskriftet
7. Young EJ. Brucella species. I: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, red. Principles and practice of infectious diseases. 4. utg. New York: Churchill Livingstone, 1995: 2053 - 60.
8. Arenas GN, Staskevich AS, Aballay A, Mayorga LS. Intracellular trafficking of Brucella abortus in J774 macrophages. Infect Immun 2000; 68: 4255-63. PubMed
9. Pizarro-Cerda J, Moreno E, Sanguedolce V, Mege JL, Gorvel JP. Virulent Brucella abortus prevents lysosome fusion and is distributed within autophagosome-like compartments. Infect Immun 1998; 66: 2387-92. PubMed
10. Gorvel JP, Moreno E. Brucella intracellular life: from invasion to intracellular replication. Vet Microbiol 2002; 90: 281-297. PubMed
11. Pappas G, Kitsanou M, Christou L, Tsianos E. Immune thrombocytopenia attributed to brucellosis and other mechanisms of Brucella-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2004; 75: 139-41. PubMed
12. Young EJ. Serologic diagnosis of human brucellosis: analysis of 214 cases by agglutination tests and review of the literature. Rev Infect Dis 1991; 13: 359-72. PubMed
13. Almuneef M, Memish ZA. Prevalence of Brucella antibodies after acute brucellosis. J Chemother 2003; 15: 148-51. PubMed
14. Araj GF, Lulu AR, Khateeb MI, Saadah MA, Shakir RA. ELISA versus routine tests in the diagnosis of patients with systemic and neurobrucellosis. APMIS 1988; 96: 171-6. PubMed
15. Redkar R, Rose S, Bricker B, DelVecchio V. Real-time detection of Brucella abortus, Brucella melitensis and Brucella suis. Mol Cell Probes 2001; 15: 43-52. PubMed
16. Probert WS, Schrader KN, Khuong NY, Bystrom SL, Graves MH. Real-time multiplex PCR assay for detection of Brucella spp., B. abortus, and B. melitensis. J Clin Microbiol 2004; 42: 1290-3. PubMed
17. Queipo-Ortuno MI, Colmenero JD, Baeza G, Morata P. Comparison between LightCycler Real-Time Polymerase Chain Reaction (PCR) assay with serum and PCR-enzyme-linked immunosorbent assay with whole blood samples for the diagnosis of human brucellosis. Clin Infect Dis 2005; 40: 260-4. PubMed
18. Memish Z, Mah MW, Al Mahmoud S, Al Shaalan M, Khan MY. Brucella bacteraemia: clinical and laboratory observations in 160 patients. J Infect 2000; 40: 59-63. PubMed
19. Gotuzzo E, Carrillo C, Guerra J, Llosa L. An evaluation of diagnostic methods for brucellosis -- the value of bone marrow culture. J Infect Dis 1986; 153: 122-5. PubMed
20. Solera J, Martinez-Alfaro E, Saez L. Meta-analysis of the efficacy of rifampicin and doxycycline in the treatment of human brucellosis. Med Clin (Barc) 1994; 102: 731-8. PubMed
21. Solera J, Martinez-Alfaro E, Espinosa A, Castillejos ML, Geijo P, Rodriguez-Zapata M. Multivariate model for predicting relapse in human brucellosis. J Infect 1998; 36: 85-92. PubMed
22. Bosilkovski M, Krteva L, Caparoska S, Dimzova M. Hip arthritis in brucellosis: a study of 33 cases in the Republic of Macedonia (FYROM). Int J Clin Pract 2004; 58: 1023-7. PubMed
23. Ariza J, Pujol M, Valverde J, et al. Brucellar sacroiliitis: findings in 63 episodes and current relevance. Clin Infect Dis 1993; 16: 761-5. PubMed
24. Solera J, Lozano E, Martinez-Alfaro E, Espinosa A, Castillejos ML, Abad L. Brucellar spondylitis: review of 35 cases and literature survey. Clin Infect Dis 1999; 29: 1440-9. PubMed
25. Reguera JM, Alarcon A, Miralles F, Pachon J, Juarez C, Colmenero JD. Brucella endocarditis: clinical, diagnostic, and therapeutic approach. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 647-50. PubMed
26. Shakir RA, Al-Din AS, Araj GF, Lulu AR, Mousa AR, Saadah MA. Clinical categories of neurobrucellosis: a report on 19 cases. Brain 1987; 110: 213-23. PubMed
27. Navarro-Martinez A, Solera J, Corredoira J, et al. Epididymoorchitis due to Brucella mellitensis: a retrospective study of 59 patients. Clin Infect Dis 2001; 33: 2017-22. PubMed
28. Pappas G, Bosilkovski M, Akritidis N, Mastora M, Krteva L, Tsianos E. Brucellosis and the respiratory system. Clin Infect Dis 2003; 37: e95-e99.
29. Ariza J, Pigrau C, Canas C, et al. Current understanding and management of chronic hepatosplenic suppurative brucellosis. Clin Infect Dis 2001; 32: 1024-33. PubMed
30. Smiievernhåndboka. Brucellose. Folkehelseinstituttet: 2008.

• Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone 2000.
• Madkour MM. Brucellosis. In: Fauci AS et al. Harrison's 14 CD-ROM. New York: McGraw-Hill, 1998.
• Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA (eds). Current Medical Diagnosis & Treatment. Stamford: Appleton & Lange 1998.

• Bjarne Ørskov Lindhardt, overlæge, dr.med., Hillerød Hospital, Lunge- og Infektionsmed. afd.
• Hans Christian Kjeldsen, læge, ph.d., Aarhus Universitet, afd. for almen medicin, Institut for Folkesundhed
• Svein Gunnar Gundersen, spesialist i indremedisin og infeksjonssykdommer, overlege ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål sykehus, professor i internasjonal helse, Institutt for allmennmedisin og samfunnsmedisin, Universitetet i Oslo
• Ingard Løge, spesialist i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim

• Publiceret: 12.08.2010
• Seneste redaktionelle revidering: 12.08.2010