Palliativ smertebehandling

• Palliativ medicin er det fagområde, som tager sig af behandling, forskning og fagudvikling hos patienter med uhelbredelig sygdom og kort forventet levetid, ofte defineret som mindre end 9-12 måneder
• Fagområdet omfatter hovedsageligt patienter med kræftsygdom, men behandlingsprincipperne er relevante også for andre sygdomsgrupper, f.eks. progressive neurologiske sygdomme

• Smertebehandling af patienter i livets slutfase, og det gælder primært patienter med kræftsygdom^1,2

• Patienter med uhelbredelig sygdom og kort forventet levetid har mange gener
• Smerter er ofte det dominerende symptom
• En patient kan have mange typer smerter, som kræver forskellige behandlingsstrategier
  • Nociceptiv, neuropatisk-somatisk, visceral, blandet
• Klargør, hvilke typer smerter der foreligger således, at behandlingen kan "skræddersys" den enkelte patients behov
• Kronisk smerte kan være vanskelig for patienten at beskrive, fordi den bliver en normaltilstand i patientens hverdag, og patienten husker ikke, hvordan det var at være smertefri
  • Depression og fortvivlelse kan i stedet være fremtrædende symptomer

• Klargør sammen med patienten smertens lokalisation, karakter og intensitet, provokerende og lindrende faktorer
• Komorbide symptomer og deres evt. indvirkning på smerterne?
• Foreligger psykosociale eller eksistentielle problemer, som kan forstærke den totale smerteoplevelse?

• Smertevurdering af børn kræver nøje observation og godt samarbejde med forældrene

• Patienter med uhelbredelig sygdom og kort forventet levetid har mange gener
• Udfordringerne er sammensatte og et multiprofessionelt behandlingsteam er nødvendigt for at hjælpe patienten og familien bedst
• Det er vigtig at familien, om den ønsker det, er involveret i plejen af patienten

• WHOs principper⁸
  • Peroral administrering
  • Dosering på faste tidspunkter
  • Følge smertetrappen og foretage individuel dosis-titrering^9,10, effektevaluering og kontinuerlig opfølgning og dosis-justering
• Ved at følge disse principper vil man kunne få kontrol med op imod 80% af de smertetilstande, som skyldes kræftsygdommen
• Når analgetika ikke er nok
  • kan man af og til give palliativ strålebehandling, hormonbehandling, cytostatika og/eller bisfosfonater som supplement
  • Specielt bør patienter med knoglemetastaser vurderes mhp palliativ strålebehandling. Det er vist, at én strålebehandling kan være lige effektivt som 8-10 ^11,12
  • Strålebehandling kan også være effektiv hos patienter med neuropatiske smerter, specielt når tumor infiltrerer ind i nerver

1. Lette smerter
   • Paracetamol + evt. adjuvans
   • 0,5-1 g (børnedosis 10-15 mg/kg) hver 4.-6. time
   • Alternativt eller som adjuvans et NSAID, f.eks. ibuprofen 400 mg (børnedosis 10 mg/kg) hver 4.-6. time
2. Moderate smerter
   1. Kodein + paracetamol + evt. adjuvans
3. Stærke smerter
   • Morfin, evt. fentanyl eller oxycodon + evt. paracetamol + evt. adjuvans
   • Det bør vurderes om der skal gives et non-opioid smertestillende i tillæg - paracetamol eller et NSAID

• Dokumentation:¹³
  • Anbefaling niveau 1: Opioider har god effekt på moderate til stærke smerter. Der er ikke vist forskelle mellem forskellige opioider, når det gælder smertelindrende effekt
  • NSAID's har god effekt på moderate kræftsmerter, og der er ikke påvist forskelle mellem forskellige NSAID's. Tillæg af NSAID's til stærke opioider har opioidsparende effekt
  • Anbefaling niveau 3: Paracetamols smertelindrende effekt ved kræftsmerter er ikke tilstrækkelig dokumenteret

• Morfin
  • Morfin er tilgængelig i almindelig tabletform, som depottablet (der varer i 12 timer) og i injektionsform, som kan bruges for kontinuerlig infusion¹
  • Ved synkevanskeligheder kan man benytte morfinmikstur, som apotekerne skal levere ved forespørgsel, og morfin depotgranulat, der kan blandes med væske og drikkes eller drysses over en ske passende blød føde, eksempelvis grød eller yoghurt.
• Fentanyl
  • Transdermalt fentanyl, som varer i tre døgn, er et godt alternativ
• Oxycodon
  • Oksykodon er også tilgængelig i både depottablet, der varer i 12 timer, som tablet og som mikstur
• Effektforskelle?¹
  • I studier er der ikke fundet sikre forskelle i smertelindring og bivirkninger mellem forskellige stærke opioider
  • Fordi morfin er det mest afprøvede og studerede opioid, anbefales medikamentet fortsat som førstevalg
  • En række rapporter tyder på, at enkelte kræftpatienter får bedre effekt ved at skifte til et andet opioid
  • Ulempen med ketobemidon depottabletter og buprenorfin er at de har kortere effekt end 12 timer
  • Vi anbefaler ikke brug af petidin pga. meget kortvarig effekt og neurotoksiske metabolitter

• Individuel dosering
  • Dosis for peroralt morfin varierer fra patient til patient
  • Dosis titreres de første dage med almindelige morfintabletter eller morfinmikstur¹⁴
• Startdosis
  • For en voksen person er en rimelig startdosis 5-10 mg hver fjerde time - de to sidste doser slås sammen ved sengetid
  • Dosis skal reduceres til meget gamle
  • For børn er startdosis 0,25 mg/kg hver fjerde time
• Effektvurdering
  • Effekten vurderes efter hvert døgn. Rigtig døgndosis opnås, når patienten angiver balance mellem smertelindring og bivirkninger som træthed og kvalme
  • Ved utilfredsstillende smertestillende effekt, trappes op med 33-50% per døgn
  • Acceptabel smertelindring opnås gennemsnitlig efter 2-3 døgn og med en døgndosis, som vil ligge mellem 60-180 mg¹⁵
  • Dosis vil sjældent overstige 360 mg
• Skift til morfin-depotpræparat
  • Ved opnået lindring efter optrapping med morfintabletter/-mikstur omstilles den samme døgndosis til depot-morfintabletter fordelt på to doser, dvs. givet hver 12. time
  • Direkte indstilling med depotpræparat
    • Kan være lige så hurtigt og effektivt, hvis smertetilstanden ikke er dramatisk og patienten har tålt højeste anbefalede dosis med svagere opioider
    • Almindelig startdosis med morfin depotpræparat er 30 mg × 2 med optrapning som angivet ovenfor

• Morfin er førstevalg, jf. ovenfor
• Fentanyl
  • Depotplaster er et alternativ, når peroral administration er vanskelig eller upraktisk
  • Plasteret er også at foretrække, når der er problemer med efterlevelse (compliance), idet man kun behøver at skifte plaster hvert 3. døgn
  • Plasteret egner sig dårligt ved ustabile smertetilstande, da det har lang virketid og virkningen er vanskelig at styre
  • Flere åbne studier kan tyde på, at fentanylplasteret giver mindre obstipationsproblemer end morfin
  • Dosis indstilles med morfin, før der skiftes over til fentanylplaster. 25 mcg/h tilsvarer peroral morfin 100 mg/24t
  • Effekt kan først forventes efter 6-12 timer og stabile plasmakoncentrationer efter 12-24 timer
• Metadon
  • Er et alternativ, som er specielt aktuelt til børn (0,25-0,5 mg/kg per døgn)
  • Metadon har lang halveringstid og kan doseres to gange per døgn
  • Det kan drikkes og gives rektalt
• Ketobemidon
  • Også et godt alternativ, evt. som depotpræparat
  • Individuel dosetitrering sker på samme måde som ved morfin
• Kodein i kombination med paracetamol
  • Er et godt førstevalg. Men obs. kortvirkende effekt
• Behandling med dekstropropoksyfen eller tramadol bruges kun i helt specielle situationer
  • Dekstropropoksyfen er kardiotoksisk, og tramadol kan give serotonergt syndrom specielt kombineret med antidepressiver

Konvertering af medikament

• Depottabletter
  • Ved opnået lindring efter dosisoptrapning med konventionelle opioidtabletter skal der skiftes til depottabletter i samme døgndosis
  • Fordelene er at det giver jævnere terapeutisk dosis og effekt hele natten
  • Det er vigtigt at informere om, at de skal sluges hele
• Ved kvalme, opkast eller dårlig absorption
  • Morfin givet kontinuerligt med smertepumpe er det bedste alternativ, hvis patienten har en ustabil smertetilstand
  • Infusionen gives gennem en tynd sommerfuglekanyle (butterfly) subkutant eller intravenøst, hvis patienten alligevel har venekanyle
  • Ved overgangen fra peroral til parenteral morfintilførsel reduceres dosis til én tredjedel for at opnå samme effekt

• Gennembrudssmerter
  • Pludseligt indsættende smerter, der ofte opstår i sammenhæng med bevægelse, indtagelse af føde, vandladning, defækation eller spontant som paroksysmale neuropatiske smerter og viscerale koliksmerter¹⁷
  • Forekommer oftest med samme lokalisation som patientens baggrundssmerter¹⁸
• Der er behov for et opioid med hurtigt indsættende effekt
  • Morfintabletter eller morfinmikstur er hovedmidlet
  • Dosis bør være ca. 1/6 af den totale døgndosis af depotpræparatet
• Hvis patienten har fentanylplaster
  • Bruges morfin tilsvarende 1/6 af den døgndosis, som giver samme smertelindring
• Hvis patienten har infusion
  • Patientstyrtet pumpe med adgang til støddoser i tillæg til baggrundsinfusion kan give hurtigere indsættende effekt, henholdsvis 5-10 og 15-20 minutter, intravenøst og subkutant
• Transmukosal fentanylsitrat oralt
  • Er et andet alternativ, en sugetablet med hurtigt indsættende effekt
• Evt. alternativ behandling
  • F.eks. paracetamol, NSAID, varme/kulde, transkutan nervestimulering, anvendelse af rollator eller andre hjælpemidler²

• Forstoppelse
  • Er almindelig, og indtræder selv ved små doser, har ikke toleranceudvikling, og skal altid forebygges med afføringsmiddel
  • Laktulose 10-15 ml x 3 og bisakodyl 10 mg om aftenen (alternativt Na-pikosulfat 5-20 dråber per døgn)
    • Oftest kræves begge disse typer laksantia
• Træthed/forvirring/konfusion
  • Er almindelig i forbindelse med opstart eller optrapning af opioiddosen, særligt hos svage og ældre, men bliver mindre udtalt efter nogle dage
  • Kræver oftest ingen behandling ud over forsigtig dosisjustering og god hydrering
  • Der skal gives forbud mod at køre bil under indstilling/optrapning af opioidbehandling
• Kvalme og opkastninger
  • Mest udtalt efter start eller optrapning af opioider og bliver mindre udtalt efter nogle dage
  • Hyppigere ved dehydrering
  • Metoklopramid og haloperidol er de mest aktuelle antiemetika, evt. cyklizin, men er ikke nødvendig at bruge rutinemæssigt
  • Ved brug af morfininfusion kan disse blandes i pumpen (haloperidol 0,5-2 mg eller metoklopramid 20-50 mg per døgn)
• Respirationshæmning
  • Forekommer meget sjældent, men kan alligevel blive et problem hos patienter med nyresvigt, pga. ophobning af den aktive metabolit, morfin-6-glukuronid

1. Begynder for sent med morfin
2. Trapper ikke tilstrækkeligt (hurtigt) op
3. Stopper optrapningen for tidlig
4. Giver ikke tilstrækkelig ekstramedicin til gennembrudssmerter
5. Manglende individuel dosisjustering
6. Manglende evaluering

• Erfaringsmæssigt vil læger, som ikke beskæftiger sig med kræftpatienter i det daglige, for hurtigt konkludere, at morfin har for dårlig effekt eller giver for store bivirkninger
• Hvis man har gået så højt op i dosis, at patienten har uacceptable bivirkninger over flere dage og fortsat har store smerter, bør man gøre følgende overvejelser
  • Vurder særlig tillægsbehandling og evt. reducer morfindosis
  • Ændre administrationsform
• Opioidrotation. Skift til andet opioid kan være virksomt¹⁹. Metadon er et alternativ, når de almindeligt brugte opioider ikke er effektive
  • Bivirkning/bivirkninger skal behandles

• Peroral behandling
  • Skal være hovedadministrationsform af smertestillende
  • Hvis dette ikke kan gennemføres, skal alternative administrationsformer vurderes
• Kontinuerlig infusion med morfin
  • Hvis tabletter egner sig dårligt, som ved synkebesvær, opkast og manglende absorption, kan morfin gives kontinuerligt subkutant med smertepumpe og gennem tynd "butterfly" i huden
  • Ved kvalme kan haloperidol 0,5-2 mg per døgn tilsættes i pumpen
  • HUSK: Ved overgang fra peroral til parenteral tilførsel reduceres dosis til 1/3 og til 1/2, hvis man samtidig ønsker reel optrapning
  • Kontinuerlig infusion spinalt eller epiduralt med morfin i blanding med et lokalanestetikum, giver bedre effekt med mindre systemisk totaldosis og dermed mindre bivirkninger. Dette regime er helt nødvendigt at have i baghånden ved de allerværste smertetilstande
• Transdermalt fentanyl
  • Hvis tabletter er uegnet, kan fentanylplaster, som skiftes hvert tredje døgn, være et alternativ, forudsat at patientens kræftsygdom og smertestatus er stabil
  • Hvis patienten stadig skal variere dosis, eller har hyppige gennembrudssmerter, er morfin subkutant med pumpe at foretrække, evt. med PCA-funktion
  • Plasteret er også at foretrække, når der er problemer for patienten med at tage tabletter regelmæssigt
  • Fentanyl synes at give mindre forstoppelse end de andre opioider
  • Plasteret skiftes hvert tredje døgn og findes i styrkerne 25, 50, 75 og 100 mikrogram per time
  • Dosis skal indstilles med morfin (se over), før der skiftes over til fentanylplaster
  • Effekt kan først ventes efter ca. 12 timer, men med store individuelle forskelle
  • Evaluering bør gennemføres efter et døgn

• TCA, Amitriptylin er mest brugt
• SNRI (serotonin og noradrenalin re-optagshæmmere) har også smertelindrende effekt
  • TCA har antikolinerge bivirkninger, delvis dosisafhængig. Kan medføre sedation og mundtørhed, bør undgås hos ældre eller personer med hjertesygdom
  • TCA kan have søvnforbedrende effekt
  • Både TCA og SNRI kan udløse serotonergt syndrom i kombination med tramadol
• Dosering TCA:
  • Amitriptylin 10 mg vesp. Øges gradvist til virksom dosis: doseringsområde 10-90 mg

• Karbamazepin, gabapentin, pregabalin
  • Har antikonvulsiv og smertedæmpende effekt. Smertelindrende effekt bedst dokumenteret ved neuropatiske smerter
  • Gabapentin og pregabalin har begge også en vis beroligende og søvnforbedrende effekt
• Dosering:
  • Eks. pregabalin: startdosis 150 mg, evt. øges til 300 mg efter 3-7 dage. Maxdosis 600 mg

• Kortikosteroider kan have en god smertelindrende effekt
• Indikationer
  • Særligt ved neuropatiske smerter, som er forårsaget af tumortryk på eller indvækst i nerver eller andre smertefølsomme strukturer
  • F.eks. ved smerter pga. ødem i begrænset rum, f.eks. hovedsmerter ved hjerneødem
  • Kortikosteroider kan have en gunstig effekt på appetit, kvalme, utilpashed og livskvalitet
• Virkningsmåde
  • Reduktion af tumorødem, kraftig antiinflammatorisk effekt og membranstabiliserende effekt
• Dosering afhænger af indikation
  • Akutte livstruende ødemtilstander (hjerneødem, medullakompression) kræver høje steroiddoser
  • Deksametason
    • 4 mg x 2-4 (barn: 0,1 mg/kg x 4), med nedtrapning til mindste effektive dose, er et af flere aktuelle regimer
  • Appetit-stimulering: kræver lavere dosis
    • Prednisolon 5-10 mg x 2 til voksne

• Overvejes som adjuvans hos patienter med smerter på grund af knoglemetastaser²⁰

• Ketamin anestetikum som bruges til nogle smertetyper
• Kan være aktuelt adjuvans i situationer med stærke smerter, som er vanskelige at håndtere
• Kan også benyttes i situationer med hurtigt udviklet tolerance overfor opioider
• Dette er en specialistbehandling

• Cannabinoider anbefales ikke til behandling af kræftrelateret smerte²⁰
  • Medikamentgruppen er vist at kunne give smertelindring på linje med effekten af kodein, men bivirkninger er almindeligt, dosisafhængige og nogle gange alvorlige

• Opioider
  • Er hovedbehandlingen og har effekt også ved neuropatiske smerter
• Ved overfladiske, brændende smerter
  • Kan amitriptylin 10 mg om aftenen prøves
  • Det trappes op hurtigt med 10 mg hver aften til effekt eller alvorlige bivirkninger
  • Træthed, vægtøgning, mundtørhed, dobbeltsyn
  • Dosis bør ikke overstige 50 mg
• Ved anfaldsvise lynsmerter
  • Har karbamazepin været anbefalet, 50 mg x 2 som kan trappes op (maksimum 600 mg)
  • Meksiletin 100 mg x 2 (optrappende) og gabapentin 400 mg x 3 giver mindre bivirkninger og interaktioner
    • Ved afprøvning bør man trappe hurtigt op og stoppe behandlingen, hvis effekten udebliver
• Ved uudholdelige neuropatiske smerter
  • Kan det blive nødvendig at give lokalanæstesi blandet med et opioid, kontinuerlig spinalt eller epiduralt

• Overvej altid strålebehandling eller kirurgi
• NSAIDs er vist at have god effekt på moderate kræftsmerter
• Dexametason
• Bisfosfonater
• Dokumentation
  • Anbefaling niveau 1: Bisfosfonater har en svag til moderat effekt på smerter ved knoglemetastaser. Der er ikke dokumentation for at anbefale enkelte præparater eller administrationsformer frem for andre

• Som alternativ til operation kan medikamentel behandling være en løsning
• Hensigten er at give total tarmparalyse
• Butylskopolamin
  • 60-100 mg i døgnet blandes med morfin i adekvate doser og gives subkutant eller intravenøst
• Haloperidol
  • Tilsættes ved kvalme
• Behandling med afføringsmiddel standses
• Der skal udføres god mundhygiejne
• Patienten sættes på flydende kost

• Epidural- eller spinalinfusion
  • Aktuelt hos et fåtal patienter hvor andre tiltag ikke giver tilfredsstillende smertelindring.
  • Kombineret med lokalbedøvelse og morfin kan dette give betydelig smertelindring
  • Er mest aktuelt ved neuropatiske smerter og ved knoglemetastaser, hvis strålebehandling ikke har effekt
  • En sådan behandling bør også vurderes i afventning af start og virkning af strålebehandling og ved dramatisk forværring af smertetilstand
  • Dokumentation
    • Anbefaling niveau 1: Ikke grundlag i litteraturen for at denne behandling giver bedre effekt end anden smertebehandling
• Neurolytisk blokade²¹
  • Er først og fremmest et alternativ ved smertetilstande som ikke responderer på konventionel behandling og hvor patienten har begrænset levetid
  • Alkohol og fenol er de mest benyttede neurolytiske substanser. De giver en langvarig blokering ved destruktion af nervevæv
  • En sådan blokade vedvarer indtil nervevævet evt. regenererer
  • Blokaderne er ikke selektive og vil ødelægge motoriske så vel som sensoriske nervefibre
  • Cøliakusblokade
    • Bør overvejes ved karakteristiske smerter som skyldes kræft i øvre del af abdomen (eks. pankreaskræft)
  • Superior hypogastrisk blokade
    • Kan være egnet hos kræftpatienter med tumor i nedre del af abdomen og bækkenet²²
  • Ganglion Impar-blokade
    • Smerter omkring analåbningen, perineum og fremover mod genitalia kan blive lindret med denne blokaden²³
    • Patienter som profiterer af blokaden har ofte en vag, dårlig lokaliseret smerte sammen med en fornemmelse af forbrænding og pres nedover samt defækations- og vandladningstrang
  • Subaraknoidal neurolyse
    • Blokaden kan anvendes i hele columna, fra cervikal- til sakralområdet
    • Specielt har subaraknoidal «ridebukse»-blokade givet god effekt ved smerter i bækkenet og i perineum²⁴
    • Almindeligvis udføres neurolysen med patienten i siddende stilling og med brug af hyperbar fenol
    • Vandladningsproblemer og analsfinkterdysfunksjon er desværre almindelig, derfor egner blokaden sig først og fremmest for patienter med stomi og blærekateter
    • Selektiv blokade af sakrale nerver kan forsøges hos patienter hvor blærefunktion og analsfinkterfunktion fremdeles er intakt
  • Epidural neurolyse
    • Kan forsøges, hvor målområdet for smertelindring er noget mere udbredt²⁵
  • Dokumentation¹³
    • Anbefaling niveau 1: Ikke grundlag i litteraturen for at denne behandling giver bedre effekt end anden smertebehandling

• Kirurgiske indgreb, f.eks. aflastende stomi eller stenting, kan have god lindrende effekt
• Det samme gælder ortopædisk stabilisering af vægtbærende knogler gennem forebyggende sømning

• Giver ofte en god og hurtig smertestillende effekt, og oftest kun beskedne bivirkninger
• Strålebehandling bør overvejes som øjeblikkelig hjælp ved smerter forårsaget af
  • metastaser i hvirvelkorpus hvor svulsten vokser bagud mod spinalkanalen med fare for tværsnitslæsion
• Strålebehandling skal vurderes ved
  • Smertegivende knoglemetastaser
  • Smerter forårsaget af tumorindvækst i nerveplexi (blandt andet aksil, lyske)
  • Læsioner af vægtbærende rørknogler (over 2-3 cm i diameter, læsioner som omfatter mere end 50% af cortex) hvor det er fare for fraktur, men først efter forudgående ortopædisk vurdering
  • Efter strålebehandling skal man vurdere om opioiddosen skal reduceres
• Radioaktive isotoper af typen strontium 89 eller andre knoglesøgende/ tumorsøgende isotoper er et alternativ til, eller supplement til ekstern strålebehandling
• Dokumentation:
  • Anbefaling niveau 1: Ekstern strålebehandling har god effekt på smerte hos patienter med knoglemetastaser

• Med cytostatika kan der opnås god smertelindring i palliativ sammenhæng
• Cytostatika kan reducere tumor størrelse og derved lindre smerter.
• Valg af cytostatikum er individuelt og afhængig af tumortype
• Dokumentation¹³
  • Anbefaling niveau 1: Kombinationsregimer med cytostatika har bedre effekt på enkelte kræftsygdomme end tilsvarende regimer uden cytostatika. Mangler god dokumentation for smertelindrende effekt af cytostatika i forhold til optimal opioidbehandling

• Hormonbehandling benyttes ved flere kræftformer og har smertestillende virkning sandsynligvis ved reduktion af tumorvolumen
  • Både hormoner og "anti-hormoner" benyttes
• Kirurgisk kastrering af mænd med prostatakræft eller ooforektomi ved brystkræft er vel gennemprøvede behandlingsformer
• GnRH-analoger er medikamenter som bruges ved samme indikationer
• Tamoxifen er antiøstrogen som bruges ved behandling af cancer mamma

• Dokumentation¹³
  • Anbefaling niveau 3: Samlet dokumentation giver ikke grundlag for konklusion om smertelindrende effekter sammenlignet med behandling med opioider eller andre analgetika

• Palliativ medicin
• Angst
• Smertebehandling
• Kvalme og opkast
• Forstoppelse
• Mundtørhed
• Åndedrætsbesvær
• Alvorlig afmagring og afkræftelse
• Depression
• Delirium
• ESAS symptomregistreringsskema