• Akut
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Acetylsalicylsyre forgiftning
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Acetylsalicylsyre forgiftning

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Forgiftning, acetylsalicylsyre

Basisoplysninger

Definition

  • Indtag af acetylsalicylsyre (ASA) i toksisk koncentration
    • Hos voksne: Fare for forgiftning ved indtagelse af mere end 10 g eller mere end 300 mg/kg kropsvægt
    • Hos børn under 10 kg kan en dosis på 1,5 g være toksisk
  • Dødelig ASA-forgiftning kan opstå efter indtagelse af 10-30 g hos voksne og så lidt som 3 g hos børn (under 10 kg)
  • De kliniske manifestationer og håndteringen af alle typer salicylat-forgiftninger er den samme1

Forekomst

  • Acetylsalicylsyre (ASA) bruges meget og er af de almindeligste stoffer ved forgiftninger
    • I suicidal øjemed hos voksne
    • Ved uheld hos børn
  • ASA-forbruget
    • Er gået ned på grund af sammenhængen med udvikling af Reyes syndrom hos børn, og udviklingen af andre nonsteroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAIDs)
    • Er gået op som følge af tromboseprofylakse ved kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom

Ætiologi og patogenese

Absorption og metabolisme, normalt

  • Absorption
    • Acetylsalicylsyre bliver hurtigt absorberet i mavesæk/duodenum og hurtigt omdannet i kroppen til salicylsyre
    • I terapeutiske doser er 90 % af salicylatet proteinbundet og derfor begrænset til det vaskulære rum
  • Maksimal koncentration i serum
    • Nås sædvanligvis inden 1 time efter indtag
  • Metabolisme
    • Salicylat metaboliseres via flere ruter i leveren
    • ASA har en t½ på 2-4 timer i terapeutiske doser
    • Salicylat bliver delvis glucineret i leveren til salicylurinsyre, som både er mindre toksisk og som hurtigere udskilles via nyrerne end salicylat. Kun en lille mængde salicylat udskilles uændret i urinen

Absorption og metabolisme, ved forgiftning

  • Efter en overdosis ændres absorption og elimination drastisk
  • Absorption
    • Ved indtagelse af store doser kan absorptionen af ASA fra ventrikel og tarm tage over 10 timer
  • Maksimal koncentration i serum
    • Er ofte forsinket og nås ofte ikke før efter 6-8 timer2,3 eller endog endnu senere4
  • Metabolisme
    • Ved store doser kan halveringstiden øges til 20-30 timer
    • Eftersom salicylat-niveauet stiger, vil graden af proteinbinding falde til 50 % og den hepatiske detoksifisering bliver mættet. Dermed vil mere salicylat nå ud i vævet
  • Udskillelsen
    • Da leverens kapacitet til at nedbryde salicylat mættes, vil elimineringen af salicylatet blive afhængig af langsom renal udskillelse og medikamentets t½ øges derfor fra 2-4 timer og op til 30 timer5
    • Udskillelsen i nyrerne 4-dobles ved øgning af pH i urin fra 7 til 8, og 10-dobles ved øgning af pH fra 5 til 8

Cellulære og systemiske effekter6,7

  • Hæmning af cyklooksygenase medfører nedsat syntese af prostaglandiner, prostacyklin og trompoksaner
  • Stimulering af kemoreceptorer i medulla fører til kvalme og opkastninger
  • Aktivering af respirationscentret i medulla fører til respiratorisk alkalose
  • Påvirkning af cellemetabolismen fører til metabolsk acidose

Syre-base forstyrrelser

  • Forskellige syre-base forstyrrelser kan optræde ved salicylatforgiftning
  • Respiratorisk alkalose (fase 1):
    • Via hurtigt indsættende stimulering af respirationscentret/hyperventilation, hvilket giver tidlig fald i pCO2 og respiratorisk alkalose8
  • Metabolisk acidose (fase 2):
    • Øget metabolisme, ophobning af sure metabolitter, og tilført salicylsyre8,9
  • Dehydrering
    • Opkastning og elektrolytforstyrrelser på grund af syre-base forandringer
  • Nettoeffekten er at de fleste patienter vil have enten respiratorisk alkalose eller en blanding af respiratorisk alkalose og metabolsk acidose - ren metabolsk acidose er sjælden blandt voksne, men kan ses hos børn
  • Respiratorisk acidose tidligt i forløbet skal give mistanke om samtidig forgiftning med et respirationshæmmende middel

Fysiologiske principper for behandlingen

  • Salicylat er en mild syre
  • Behandlingen rettes mod at øge systemisk pH - det vil sige sænke H+-ion koncentrationen - ved at tilføre natriumbikarbonat
  • Salicylat-anionerne bliver da i blodbanen og passerer i mindre grad blod-hjerne-barrieren til CNS
  • Alkaliniseringen øger også udskillelelsen af salicylat i nyrerne

Andre patofysiologiske mekanismer

  • CNS påvirkning
    • Salicylater kan medføre ændringer i mental status via tre mekanismer: Direkte toksisk effekt i CNS, hjerneødem og neuroglykopeni
    • Tiltagende acidose fremmer indstrømningen af salicylsyre i CNS. Salicylater sænker glukoseniveauet i CNS, derfor kan neuroglykopeni optræde trods normal blodglukose10
    • Mortalitet fra salicylatforgiftning er stærkt korreleret med CNS-salicylatniveau og ændret mental status på grund af salicylatforgiftning er en absolut indikation for hæmodialyse
  • Lungeødem
    • Salicylat-induceret ikke-kardiogent lungeødem og akut lungeskade forekommer oftest blandt ældre patienter
    • Tilstanden må behandles med hæmodialyse

Disponerende faktorer

  • Suicidale intentioner
  • Børn
  • Selv-overmedicinering (man antager, at receptfrie lægemidler ikke kan give forgiftning)

ICPC-2

ICD-10

  • T39.0 Forgiftning m svage smertestillende midler af kendt art
    • samt angivelse af ATC koderne N02BA01 eller B01AC06

Diagnosen

Diagnostiske kriterier

  • Klinisk mistanke
    • Indtagelse af salicylpræparater i doser over toksisk niveau
    • Symptomer med hyperventilation, evt. nedsat bevidsthed, diagnosen kan ikke stilles sikkert klinisk
    • Metabolisk acidose uden kendt årsag
  • Plasma-salicylat6
    • Diagnosen kan kun stilles med sikkerhed ved måling af salicylat-koncentrationen i plasma
    • Selv om der ikke er nogen absolut korrelation mellem plasma-salicylatkoncentrationen og symptomer, så opstår toksiske reaktioner hos de fleste ved værdier over 3,0 mmol/l hos voksne og 2-3 mmol/l hos børn
    • Det sædvanlige terapeutisk niveau er 0,7-2,2 mmol/l

Differentialdiagnoser

Sygehistorie

  • Tidlige symptomer på salicylatforgiftning er øresusen, feber, svimmelhed, kvalme, opkastning og diarré
  • Alvorligere forgiftning forårsager ændret mental status, koma, ikke-kardial lungeødem og død

Vigtige spørgsmål

  • Hvor meget/hvor mange tabletter er der indtaget? Hvilken type præparat? Enterotabletter?
  • Hvornår skete indtagelsen? Alt på én gang eller længere tids indtagelse?
  • Har patienten også taget alkohol/narkotika/andre tabletter?
  • Har patienten kastet op? Er opkastninger forsøgt fremkaldt?
  • Er der givet medicinsk kul?

Generelt

  • Rene ASA-intoksikationer domineres af "salicylisme":
    • Øresusen, svimmelhed, hyperventilation, kvalme/opkastninger, hovedpine og svedeture
  • Ved mere alvorlig forgiftning dominerer:
    • Uro/irritabilitet
    • Desorientering
  • Ved de alvorligste forgiftninger ses:
    • Respirationsdepression
    • Kramper
    • Metabolisk acidose
    • Koma (alvorlig prognose) som hurtigt kan efterfølges af hjertestop

Kliniske fund

  • Ved akutte forgiftninger kan alle overgange fra milde til alvorlige symptomer ses

Subtoksiske doser og mild forgiftning

  • Hyperventilation og evt. takykardi
  • Hovedpine, svimmelhed, synsforstyrrelser, øresusen og nedsat hørelse
  • Lette blødninger, rødlig hudfarve og svedtendens
  • OBS! Alvorlige symptomer kan indtræde efter flere timers latensperiode, specielt hos børn og ved indtagelse af enterotabletter

Alvorlig forgiftning

  • Respirationsdepression, ofte efter en periode med hyperventilation
  • CNS-påvirkning og mentale forandringer er almindelig. Uro, irritabilitet, desorientering, taleforstyrrelser og hallucinationer er de hyppigste
  • Kramper
  • Udtalt dehydrering, specielt hos børn
  • Lav diurese
  • Blodige opkastninger
  • Blødninger, først og fremmest hudblødninger og blødninger fra GI-kanalen
  • Øget kropstemperatur
    • Fravær af feber kan ikke bruges til at udelukke diagnosen
  • I de alvorligste tilfælde finder man respirationsdepression, kramper og koma, ofte hurtigt efterfulgt af hjertestop

Supplerende undersøgelser

  • Plasma-salicylat
    • Terapeutisk koncentration er 0,7-2,2 mmol/L, værdier over 2,9 mmol/L kan være forbundet med toksicitet
    • Værdier over 7,2 mmol/L er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet og betragtes som en absolut indikation for hæmodialyse
    • Plasmaværdierne bør kontrolleres hver anden time indtil to efterfølgende niveauer viser faldende værdier
    • Stigning i plasmaværdierne behøver ikke at komme før efter 5-6 timer på grund af pylorospasme, bezoar-dannelse og brug af enterisk-dækkede tabletter, og det kan tage indtil 35 timer før maksimumsværdi nås4
    • Monitorering af plasma-salicylat kan bidrage til at evaluere behandlingsrespons og behovet for mere aggressive tiltag
  • Kreatinin
    • Kendskab til nyrefunktionen i form af se-kreatinin er vigtig, eftersom salicylat næsten udelukkende elimineres gennem nyrerne
  • Kalium
    • Hypokaliæmi må behandles aggressivt hos patienter med salicylatforgiftning, fordi en sådan tilstand svækker muligheden for at alkalinisere urinen
  • Koagulationsmålinger
    • I sjældne tilfælde forårsager overdosering med salicylat hepatotoksicitet og interfererer med vitamin K-metabolismen, hvilket fører til koagulopati (øget protrombintid og INR)
    • Klinisk signifikant blødning forekommer sjældent

Hvornår skal patienten henvises?

  • Øjeblikkelig henvisning til sygehus

Terapi

Behandlingsmål

  • Sikre vitale funktioner
  • Minimere forgiftningen og skadevirkningerne ved at
    • Reducere absorptionen ved at give kul, evt. ventrikeltømme hvis kort tid efter indtagelse (< 1 time)
    • Øge eliminationen ved at alkalisere diuresen, evt. dialyse

Generelt om behandlingen

  • Giftlinjen
    • Giver yderligere information til læger ved forgiftninger
    • Telefon hele døgnet: 35 31 55 55
  • Først generel førstehjælp, derefter specifik behandling
  • Fremskaf information om hvilke stoffer som er indtaget, mængde, bedøm alvorlighedsgrad og toksicitet
  • Monitorering
    • Hver anden time bør plasma-acetylsalicylsyre og syre-base målinger foretages indtil det stabiliserer sig og værdierne begynder at falde

Førstehjælp

  • Fremkald opkastninger
    • Hvis mindre end 2 timer siden indtagelse
  • Aktivt kul
    • Kul® mikstur 150 mg/ml: til alle (effektivt selv uden ventrikeltømning)
    • Voksne: 200 ml (30 g aktivt kul)
    • Børn: 100-150 ml (15-20 g aktivt kul)
  • Vurdering og stabilisering
    • Som ved alle forgiftninger består behandlingen i hurtig vurdering og stabilisering af luftveje, respiration og cirkulation

Sygehusbehandling

  • Kul® mikstur hvis dette ikke er givet
    • Aktivt kul absorberer salicylat effektivt og mindst en initial dose bør gives (1 g/kg op til 50 g). Muligvis bør flere doser gives1
    • Ventrikeltømning samtidig hvis < 1 timer siden indtagelse
  • Alkalisering af plasma
    • Vurderes i samråd med Giftlinjen
    • Alkalisering med natrium-bikarbonat er en vigtig del af behandlingen
    • Ved normal pH på 7,40 foreligger det meste af salicylsyren i ionform - en form som i meget lille grad passerer blodhjerne-barrieren i modsætning til den uspaltede form (H+ + Sal- <-> HSal). Hvis pH stiger, vil endnu mere af HSal være spaltet i ioner, hvilket bidrager til at trække HSal ud af hjernen1
    • Initialt vil bikarbonat tilførsel øge plasma-salicylat på grund af frigørelse af salicylat fra vævet. Dette er uproblematisk, fordi det er vævsniveauet af salicylat som er farligt for patienten
    • Alkalose er ingen kontraindikation mod bikarbonat infusion, man tilstræber en plasma-pH på < 7,60. Urin pH bør være mellem 7,5 og 811
  • Alkalisering af urin
    • Vurderes i samråd med Giftlinjen
    • Samtidig alkalisering af urinen er nyttig, fordi det øger udskillelsen af salicylat
    • Ved at øge urin-pH fra 6,5 til 8,1 ved tilførsel af bikarbonat kan den totale udskillelsen af salicylat mere end femdobles12,13
  • Intubation
    • Der tilrådes stor forsigtighed, intubation kan forværre tilstanden1,14
  • Oxygen
    • Oxygentilskud bør gives ved behov
    • Ved akut lungeskade kan der foreligge meget høje oxygenbehov
  • Væsketilførsel
    • Patienten kan være hypotensiv, delvis på grund af uhensigtsmæssig systemisk vasodilation15
    • Aggressiv væsketilførsel kan være påkrævet, med mindre hjerneødem eller lungeødem foreligger
  • Glukosetilskud
    • Salicylatforgiftning kan sænke CNS glukoseniveauet trods normalt perifert blodsukker10
    • Tilskud med 100 ml 50 % dextrose (voksne) bør vurderes givet til patienter med ændret mental status uafhængig af blodsukkeret
  • Symptomatisk behandling af andre komplikationer

Anden behandling

Hæmodialyse1

  • Fjernelse af salicylat kan forstærkes med hæmodialyse
  • Indikationerne kan være:
    • Ændret mental status
    • Pulmonalt eller cerebralt ødem
    • Nyresvigt som interfererer med salicylatudskillelsen
    • Væskeoverbelastning som hindrer tilførsel af bikarbonat
    • Plasma-salicylat over 7,2 mmol/L
    • Klinisk forværring trods aggressiv og adækvat behandling
  • Konferer med nefrolog

Forebyggende behandling

  • Tiltag i hjemmet for at beskytte mod tilfældig brug
  • God information til brugere

Forløb, komplikationer og prognose

Komplikationer

  • Metabolisk acidose
  • Respirationsdepression
  • Kramper
  • Koma
  • Hypotension
  • Hjertesvigt

Prognose

  • ASA forgiftninger er blandt de alvorligste forgiftninger. Denne forgiftning fejltolkes og undervurderes ofte, hvilket kan skyldes
    • Mildt initialforløb uden nedsat bevidsthed
    • Undervurdering af toksiciteten
  • Alvorlige cerebrale symptomer og udtalt acidose som følge af ASA forgiftning indikerer dårlig prognose, ligeså rhabdomyolyse og akut nyresvigt
  • Børn har dårligere prognose end voksne
  • Tegn på alvorlig forgiftning:
    • Makskoncentration i blod >7 mmol/l er ofte livstruende
    • Serum-koncentrationen må vurderes mod tidspunkt for indtag

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig information?

Kilder

Centrale kilder og kvalitetsvurdering

  • Sentralt kildeverk
    • Traub SJ. Aspirin intoxication in adults. UpToDate, last updated March 29, 2007.
  • Gradering av anbefalingene
    • Kvaliteten på studiene ligger gjennomgående på nivå 2 (god) og 3 (manglende)

Referencer

  1. Traub SJ. Aspirin intoxication in adults. UpToDate, last updated March 29, 2007. UpToDate
  2. Wortzman DJ, Grunfeld A. Delayed absorption following enteric-coated aspirin overdose. Ann Emerg Med 1987; 16: 434. PubMed
  3. Pierce RP, Gazewood J, Blake RL Jr. Salicylate poisoning from enteric-coated aspirin. Delayed absorption may complicate management. Postgrad Med 1991; 89: 61. PubMed
  4. Rivera W, Kleinschmidt KC, Velez LI, et al. Delayed salicylate toxicity at 35 hours without early manifestations following a single salicylate ingestion. Ann Pharmacother 2004; 38: 1186. PubMed
  5. Garella S. Extracorporeal techniques in the treatment of exogenous intoxications. Kidney Int 1988; 33: 735. PubMed
  6. Hill JB. Salicylate intoxication. N Engl J Med 1973; 288: 1110. NEJM
  7. Temple AR. Pathophysiology of aspirin overdosage toxicity, with implications for management. Pediatrics 1978; 62: 873. Pediatrics
  8. Gabow PA, Anderson RJ, Potts DE, Schrier RW. Acid-base disturbances in the salicylate-intoxicated adult. Arch Intern Med 1978; 138: 1481. PubMed
  9. Eichenholz A, Mulhausen RO, Redleaf PS. Nature of acid-base disturbance in salicylate intoxication. Metabolism 1963; 12: 164. PubMed
  10. Thurston JH, Pollock PG, Warren SK, Jones EM. Reduced brain glucose with normal plasma glucose in salicylate poisoning. J Clin Invest 1970; 49: 2139. PubMed
  11. Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA. Position Paper on urine alkalinization. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42: 1. PubMed
  12. Prescott LF, Balali-Mood M, Critchley JA, et al. Diuresis or urinary alkalinisation for salicylate poisoning? Br Med J 1982; 285: 1383. PubMed
  13. Vree TB, Van Ewijk-Beneken Kolmer EW, Verwey-Van Wissen CP, Hekster YA. Effect of urinary pH on the pharmacokinetics of salicylic acid, with its glycine and glucuronide conjugates in human. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 550. PubMed
  14. Greenberg MI, Hendrickson RG, Hofman M. Deleterious effects of endotracheal intubation in salicylate poisoning. Ann Emerg Med 2003; 41: 583. PubMed
  15. Leatherman JW, Schmitz PG. Fever, hyperdynamic shock, and multiple-system organ failure. A pseudo-sepsis syndrome associated with chronic salicylate intoxication. Chest 1991; 100: 1391. PubMed

Fagmedarbejdere

  • Kim Dalhoff, overlæge, dr. med., klin. farmakologisk afd., Bispebjerg Hospital
  • Finn Klamer, speciallæge i almen medicin, tidl. prakt. læge, lægefaglig rådgiver i Den fælles offentlige sundhedsportal - sundhed.dk
  • Dag Jacobsen, overlege, Overvåkningsavdelingen, Medisinsk Divisjon, Ullevål Sykehus, Oslo
  • Ingard Løge, spesialist i allmennmedisin, Edda legesenter. Universitetslektor, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim (tilpasning til NEL)

Datoer

  • Publiceret: 19.02.2009
  • Seneste redaktionelle revidering: 10.08.2009