• Blod
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Aplastisk anæmi
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Aplastisk anæmi

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Aplastisk anæmi

Basisoplysninger

Definition

  • Alle hæmatopoietiske celler kommer fra en pluripotent stamcelle. Skade eller undertrykkelse af denne stamcelle resulterer i pancytopeni - reduktion af røde blodceller, neutrofile og blodplader
  • Aplastisk anæmi er defineret ved pancytopeni i blod kombineret med en hypocellulær knoglemarv1
  • Alvorlig aplastisk anæmi foreligger ved
    • Hb < 5.0 mmmol/l
    • Neutrofile < 0,5 x 109/l
    • Blodplader < 20 x 109/l
    • Retikulocytter < 1%
    • Knoglemarvcellularitet < 20%
  • Sygdomsaktiviteten kan variere fra meget mild til alvorlig

Forekomst

  • 2-5 tilfælde pr. million pr. år (når man ikke medregner aplasi som resultat af kræftbehandling)1 - 2-3 gange højere i Sydøstasien
  • Hyppigst hos unge (15-25 år) og hos ældre > 60 år

Ætiologi og patogenese

  • Som regel kan man ikke identificere årsagsfaktorer2,3, men hos de fleste (ca. 70%) foreligger en autoimmun beskadigelse af knoglemarven 4

En række årsager

  • Idiopatisk, sandsynligvis autoimmun, er hyppigst og udgør ca. 50% af tilfældene
  • Systemisk lupus erytematosus
  • Kemoterapi
  • Stråleterapi
  • Toksiner, benzen, arsenik, alkohol
  • Infektioner
  • Medikamenter - bl.a. ikke-steroide antiinflammatoriske midler, guldsalte, sulfonamider, fenytoin, karbamazepin
  • Posthepatitis
  • Svangerskab
  • Hereditære sygdomme - responderer dårlig på immunosuppressiv behandling5,6

Patofysiologi

  • Er ved erhvervet sygdom immunmedieret i de fleste tilfælde
  • Autoreaktive lymfocytter medierer destruktionen af hæmopoietiske stamceller7
  • Miljøekspositioner som medikamenter, virus og toksiner antages at udløse et aberrant immunrespons hos nogen patienter, men i de fleste tilfælde klassificeres den som idiopatisk

Disponerende faktorer

  • Se ætiologi

ICPC-2

ICD-10

  • D61 Aplastisk anæmi, anden
    • D61.0 Aplastisk anæmi, medfødt
    • D61.1 Aplastisk anæmi, medicininduceret
    • D61.2 Aplastisk anæmi forårsaget af andre ydre agentia
    • D61.3 Aplastisk anæmi, idiopatisk
    • D61.8 Aplastisk anæmi, anden specifikation
    • D61.9 Aplastisk anæmi uden specifikation

Diagnosen

Diagnostiske kriterier

  • Klinisk og hæmatologisk billede forenelig med normochrom, normocytær anæmi, neutropeni og trombocytopeni
    • Reduktion af de forskellige cellelinjer er ofte ganske ujævn
  • Ingen andre kliniske, patologiske eller hæmato-morfologiske fund
  • Cellefattig knoglemarv uden dysplasi

Differentialdiagnoser

Sygehistorie

  • Aplastisk anæmi kan opstå hurtigt over få dage eller gradvis over uger til måneder
  • Tilstanden bliver manifest som følge af total knoglemarvsvigt
    • Anæmi - slaphed, træthed, dyspnø, hjertebanken etc.
    • Neutropeni - recidiverende infektioner, feber
    • Trombocytopeni - blødninger i slimhinder og hud

Kliniske fund

  • Bleghed, anæmi
  • Purpura, petekkier
  • Ingen hepatosplenomegali, lymfadenopati eller knogleømhed - i modsat fald bør man tænke på andre diagnoser (f.eks. akut leukæmi)

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Pancytopeni - lavt antal røde blodceller, neutrofile og trombocytter
  • Tidlig i forløbet kan kun en eller to af cellelinjerne være afficeret
  • Anæmien kan være alvorlig
  • Retikulocyt-tallet er reduceret
  • Blodudstrygning viser normale celler, men evt. få granulocytter/blodplader

Andre undersøgelser på sygehus

  • Knoglemarvaspirat
    • Er hypocellulært, men uden patologiske celler
    • Dog kan der foreligge "lommer" med fortsat hæmatopoiese
  • Knoglemarvsbiopsi
    • Er afgørende for at bedømme cellulariteten og bekræfter som regel diagnosen
    • Distinktionen mellem aplastisk anæmi og hypoplastiske myelodysplastiske syndromer kan være vanskelig
  • Flowcytometri af perifert blod
    • Bør foretages for at udelukke paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri8,9
  • Karyotyping af knoglemarv
    • Bør foretages på alle patienter for at udelukke hypoplastiske myelodysplastiske syndromer1
  • Arvelig tilstand?
    • Patienter under 40 år bør screenes for Fanconi's anæmi10
    • En familiehistorie om cytopenier bør give mistanke om en arvelig tilstand, selv om der ikke foreligger fysiske mangler

Klassificering

  • Morbiditets- og mortalitets-risikoen korrelerer bedre med cytopeniernes alvorlighedsgrad end med knoglemarvscellulariteten
  • Ikke-alvorlig sygdom
    • Hypocellulær knoglemarv, men cytopenierne er ikke så lave som defineret ved alvorlig sygdom
  • Alvorlig sygdom
    • Knoglemarvscellularitet på mindre end 25% og meget lave værdier for mindst to af tre cellelinjer
    • Neutrofile < 0,5 x 109/L, blodplader < 20 x 109/L og absolut retikulocyttal < 60 x 109/L
  • Meget alvorlig sygdom
    • Som ovenfor, men neutrofiltallet er under 0,2 x 109/L

Hvornår skal patienten henvises?

  • Straks ved mistanke om tilstanden

Behandling

Behandlingsmål

  • Helbredelse i mange tilfælde
  • Afdække eventuel udløsende årsag
  • Korrektion af lave blodceller
  • Eliminere infektioner

Generelt om behandlingen

  • Sværhedsgrad har betydning for valg af behandling
    • Behandlingen baseres på grad af cytopeni, ikke marvcellularitet1
    • Ikke-alvorlig sygdom kan progrediere, mens mange holder sig stabile i mange år. Nogle oplever spontan bedring uden specifik behandling11. Patienter med asymptomatiske cytopenier behøver sandsynligvis ingen behandling
  • Tre hovedbehandlinger
    • Knoglemarvstransplantation
    • Støttebehandling
    • Medicinsk behandling
  • Transfusion af røde blodceller og blodplader efter behov (støttebehandling)
    • Tilbageholdenhed med transfusion til patienter som kan være aktuelle for knoglemarvstransplantation (sensibilisering)
  • Antibiotika mod infektioner

Medicinsk behandling

  • Første behandlingsvalg for dem over 50 år er immunosuppressiva - f.eks. antitymocytglobulin og prednison

Støttebehandling

  • Anæmien behandles med transfusioner12
  • Infektioner behandles med antibakterielle midler
  • Blødningstendensen behandles med trombocyt-transfusioner
    • Bliver ineffektive efter en tid pga. alloimmunisering
    • Denne risiko reduceres ved at give filtrerede/ bestrålede trombocytkoncentrater
    • Hvis trombocytantistoffer udvikles, må man gå over til HLA-forligelige donorer
  • Udvis tilbageholdenhed med transfusion af blodkomponenter til patienter, som er kandidater til knoglemarvstransplantation
  • Alle transfusioner bør bestråles for at hindre transfusionsudløst graft-til-vært reaktion

Immunosuppressiv behandling

  • Bruges hos patienter som ikke er kandidater for knoglemarvstransplantation, fordi de er ældre eller mangler en matchende søskendedonor12,1
  • Antithymocytglobulin (ATG) eller antilymfocytglobulin
    • Giver respons hos 30-75% af patienterne med aplastisk anæmi og tilsvarende effekt er opnået med ciclosporin
    • Kombination med ciclosporin bruges derfor ofte og vil ofte øge effekten13
    • Ulempen med denne behandling er, at de fleste patienter ikke bliver helbredt. Mange opnår ikke normale blodværdier14, mange recidiverer og bliver afhængige af ciclosporin eller udvikler sekundær klonal sygdom som paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri eller myelodysplastisk syndrom15
  • Kombinationsbehandling : ATG/ciclosporin og immunosuppresiv behandling kombineret med vækstfaktor
    • Kombination af disse stoffer sammen med prednisolon er et muligt behandlingsalternativ hos patienter over 50 år
  • Anabole steroider
    • Danazol 200 mg x 3 daglig
    • Kan være aktuelt som et alternativ, hvor andre behandlingsformer ikke fører til målet
    • Især effekt på erytropoiesen
  • Glukokortikoider
    • I høje doser kan det være effektivt hos børn

Højdosis cyklofosfamid

  • Cyklofosfamid i høje doser - ofte sammen med antitymocytglobulin - er den vanligste forbehandling før knoglemarvstransplantation16
  • Komplet regeneration af autolog hæmatopoiese opnås hos 10-20% af de patienter, som gennemgår knoglemarvstransplantation - hovedsagelig takket være cyklofosfamid17
  • Højdosis cyklofosfamid uden knoglemarvstransplantation er blevet benyttet med succes til at behandle patienter med aplastisk anæmi, som mangler passende donor18,19

Anden behandling

Knoglemarvstransplantation

  • Ved alvorlig aplastisk anæmi
    • Hb < 5 mmol/l, granulocytter < 0,5 x 109/l, trombocytter < 20 x 109/l
    Knoglemarvstransplantation er den bedste behandling hos personer under 50 år, hvis knoglemarv kan skaffes fra HLA-forligelig donor (søskende)12
  • Bedst resultat opnås hos dem, som tidligere ikke har fået blodtransfusioner
  • HLA-typing bør udføres snarest
  • Effekt
    • Resultaterne er blevet stadig bedre, først og fremmest som følge af bedre profylakse mod graft-versus-vært sygdom20, men op til en tredjedel får senere kroniske gener16 - risikoen for dette øges med alderen21
    • Sandsynligheden for helbredelse er høj (70-90% hos personer under 30 år22), men færre end 30% har en matchet søskendedonor
    • Knoglemarvstransplantation reducerer risikoen for recidiv og senere klonal evolution som myelodysplastisk syndrom og paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri23

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Uden behandling fører tilstanden hurtigt til død

Komplikationer

  • Livstruende infektioner
  • Klonal hæmopoiese
    • Myelodysplastisk syndrom
      • Ændringer i en klonal hæmopoietisk stamcelle som medfører multilinje cytopenier
      • Rammer op til 15% af børn og voksne efter immunosuppressiv behandling
    • Paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri
      • Skyldes ekspansion af en unormal hæmopoietisk stamcelle, som har en somatisk mutation i et X-bundet gen, PIG-A24
      • Medfører en hæmolytisk anæmi
    • Risikoen for disse tilstande stiger med varigheden af overlevelsen25,26

Prognose

  • Foreligger alvorlig aplastisk anæmi (se definition), er median overlevelsestid uden behandling 3 måneder, og kun 20% overlever 1 år
  • Tidlig transplantation hos unge patienter giver helbredelse hos over 60-70%
  • Immunosuppressiv behandling giver delvis positiv response hos ca. 30-75%
  • Prognosen relateret til sygdommens sværhedsgrad:
    • 2-års mortalitet med kun støttebehandling ved alvorlig og meget alvorlig sygdom er ca. 80%27. De fleste dør af invasive svampeinfektioner og bakteriel sepsis
    • Ikke-alvorlig sygdom er sjælden livstruende, og i de fleste tilfælde er ingen behandling nødvendig

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Opfølgning

Plan

  • Opfølgning ledes af specialist og ved specialafdeling

Kilder

Referencer

  1. Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647-56. PubMed
  2. Issaragrisil S, Kaufman DW, Anderson T et al. Low drug attributability of aplastic anemia in Thailand. Blood 1997; 89: 4034-9. Blood
  3. Bacigalupo A, Oneto R, Bruno B et al. Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired severe aplastic anemia: report of the European Group for Blood and Marrow transplantation. Acta Haematol 2000; 103: 19-25. PubMed
  4. Hinterberger W, Rowlings PA, Hinterberger-Fischer M et al. Results of transplanting bone marrow from genetically identical twins into patients with aplastic anemia. Ann Intern Med 1997; 126: 116-22. AIM
  5. Dufour C, Rondelli R, Locatelli F et al. Stem cell transplantation from HLA-matched related donor for Fanconi's anaemia: a retrospective review of the multicentric Italian experience on behalf of AIEOP-GITMO. Br J Haematol 2001; 112: 796-805. PubMed
  6. Hsu JW, Vogelsang G, Jones RJ and Brodsky RA. Bone marrow transplantation in Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 255-8. PubMed
  7. Zeng W, Maciejewski JP, Chen G and Young NS. Limited heterogeneity of T cell receptor BV usage in aplastic anemia. J Clin Invest 2001; 108: 765-73. PubMed
  8. Brodsky RA, Mukhina GL, Li S et al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin. Am J Clin Pathol 2000; 114: 459-66. PubMed
  9. Hall SE and Rosse WF. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1996; 87: 5332-40. Blood
  10. Bagby GC Jr. Genetic basis of Fanconi anemia. Curr Opin Hematol 2003; 10: 68-76. PubMed
  11. Howard SC, Naidu PE, Hu XJ et al. Natural history of moderate aplastic anemia in children. Pediatr Blood Cancer 2004; 43: 545-51. PubMed
  12. Vennerød AM (red). Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2001. Oslo: Norsk legemiddelhåndbok I/S, 2001.
  13. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporin, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): a pilot study of the EMBT SAA Working Party. Blood 1995; 85: 1348-53. Blood
  14. Rosenfeld SJ, Kimball J, Vining D and Young NS. Intensive immunosuppression with antithymocyte globulin and cyclosporin as treatment for severe aplastic anemia. Blood 1995; 85: 3058-65. Blood
  15. Rosenfeld S, Follmann D, Nunez O and Young NS. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia: association between hematologic response and long-term outcome. JAMA 2003; 289: 1130-5. JAMA
  16. Storb R, Blume KG, O'Donnell MR et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin to condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations: the experience in four centers. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7: 39-44. PubMed
  17. Gmur J, von Felten A, Phyner K and Frick PG. Autologous hematologic recovery from aplastic anemia following high dose cyclophosphamide and HLA-matched allogeneic bone marrow transplantation. Acta Haematol 62 (1979), pp. 20–24.
  18. Brodsky RA, Sensenbrenner LL, Smith BD et al. Durable treatment-free remission following high-dose cyclophosphamide for previously untreated severe aplastic anemia. Ann Intern Med 2001; 135: 477-83. AIM
  19. Jaime-Perez JC, Gonzalez-Llano O and Gomez-Almaguer D. High-dose cyclophosphamide in the treatment of severe aplastic anemia in children. Am J Hematol 2001; 66: 71. PubMed
  20. Bacigalupo A. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia from HLA identical siblings. Haematologica 1999; 84: 2-4. PubMed
  21. Horowitz MM. Current status of allogeneic bone marrow transplantation in acquired aplastic anemia. Semin Hematol 2000; 37: 30-42. PubMed
  22. Ades L, Mary JY, Robin M et al. Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Blood 2004; 103: 2490-7. Blood
  23. Socié G, Henry-Amar M, Bacigalupo A et al. Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia. N Engl J Med 1993; 329: 1152-7. NEJM
  24. Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES and Brodsky RA. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using modern diagnostic assays. Br J Haematol 2004; 126: 133-8. PubMed
  25. Moore MAS and Castro-Malaspina H. Immunosuppression in aplastic anemia: postponing the inevitable? N Engl J Med 1991; 324: 1358-60. NEJM
  26. Mukhina GL, Buckley JT, Barber JP, Jones RJ and Brodsky RA. Multilineage glycosylphosphatidylinositol anchor deficient hematopoiesis in untreated aplastic anemia. Br J Haematol 2001; 115: 476-82. PubMed
  27. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG et al. A prospective study of androgens and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood 1979; 53: 504-14. Blood
  • Evensen, Brinch, Tjønnfjord og Wisløff. Blodsykdommer. Oslo: Universitetsforlaget 1999.

Fagmedarbejdere

  • Hans Carl Hasselbalch, professor, overlæge, dr.med., hæmatologisk afd., Roskilde Sygehus, Københavns Universitet
  • Mogens Vestergaard, phd, speciallæge i almen medicin, Lektor ved afdeling for almen medicin, Institut for folkesundhed, Aarhus universitet
  • Tom Christensen, spesialist i allmennmedisin, Sama legesenter, Harstad
  • Odd Kildahl-Andersen, overlege, Medisinsk avdeling, Harstad sykehus og lektor, Universitetet i Tromsø

Datoer

  • Publiceret: 11.06.2010
  • Seneste redaktionelle revidering: 11.06.2010