Akondroplasi

• Akondroplasi er den hyppigste form for skeletdysplasi. Den giver dysproportional lille højde med forkortning af arme og ben
• Mutationer i genet for "fibroblast growth factor receptor 3" (FGFR3) spiller en central rolle i patogenesen¹ og vil sandsynligvis i fremtiden danne basis for behandling, som rettes mod de molekylære forstyrrelser, forårsaget af FGFR3-mutationer²
• Selv om akondroplasi først og fremmest påvirker vækstzonen i knoglerne, så afficerer tilstanden mange af kroppens organer

• Fødselsincidensen af akondroplasi er usikker, fordi andre vækstforstyrrelser ofte er blevet inkluderet i tidligere studier. Incidensen er beregnet at ligge mellem 1 per 10.000 til 30.000 levendefødte^3,4
• På verdensbasis anslås der at findes ca. 250.000 personer med akondroplasi²

• Akondroplasi tilhører et spektrum af tilstande forårsaget af forskellige mutationer i FGFR3, som inkluderer hypokondroplasi, akondroplasi med forsinket udvikling og acanthosis nigricans, og tanatofor dysplasi^5,6
• Mere end 95% har samme punktmutation i FGFR3-genet og mere end 80% af disse er nye mutationer

Genetik

Patofysiologi²

• A90 Medfødt misdannelser IKA/multiple Linkportalen
• L82 Medfødt misdannelse i muskel/skeletsystem Linkportalen

• Q77 Mangelfuld vækst af knogle og brusk i rørknogle og rygsøjle
  • Q77.4 Achondroplasia

• De kliniske træk ved akondroplasi er tydelige og tilstanden diagnosticeres oftest ved fødslen
  • Alligevel overses ca. 20%¹²

• Andre årsager til lille højde

• De fleste tilfælde opdages ved fødslen eller evt. ved ultralydundersøgelse i svangerskabet

• Akondroplasi er karakteriseret ved korte lemmer, særligt overarme og lår¹³
• Hovedet er stort med fremstående pande^12,14, mens midterste del af ansigtet er hypoplastisk¹⁵
• Hyperekstensibilitet af led, særligt i knæ og hænder, er almindelig, men fuld ekstension og rotation i albuen er almindeligvis hæmmet
• Hænderne er korte og brede med trefork udseende, dvs. øget afstand mellem tredje og fjerde finger. Anden til femte finger er omtrent lige lange¹⁶
• Torakolumbal gibbus kan foreligge ved fødslen eller opstår almindeligvis ved fire måneder^17,18
• Mild til moderat hypotoni er hyppig i spædbarnsalderen, ofte sekundært til rygmarvskompression i cervikaldelen. Kan føre til forsinkede motoriske milepæle^19,20
• Nyfødte ligger ofte med hofterne abduceret, når de bliver lagt ned
• Voksen sluthøjde angives til gennemsnitlig 131 cm for mænd og 124 cm for kvinder¹⁶

• Prænatal ultralyd
  • Afficerede fostre opdages ofte i tredje trimester²¹
• DNA-test
  • Blodprøve tages almindeligvis for at bekræfte diagnosen

Skeletrøntgen

• Behandle eller forebygge komplikationer

• At forudse og teste for kendte komplikationer på bestemte alderstrin er vigtigt i opfølgningen og håndteringen af børn og voksne med akondroplasi
• Hovedet
  • Er stort hos nyfødte og den kranio-cervikale overgang er smal. Dette kan føre til intern hydrocephalus, hovedsageligt på grund af øget venetryk som følge af trangt foramen jugulare²²
  • Hovedomfanget bør følges nøje og måles jævnligt de første år. Hvis hovedet vokser hurtigere end forventet ud fra percentilskemaet for børn med akondroplasi, eller der opstår andre tegn på hydrocephalus som spændt fontanelle eller irritabilitet, skal der foretages CT eller MR¹²
  • Ved mistanke om hydrocephalus skal patienten henvises til neurokirurg for vurdering af operativ behandling (dekompression eller shunt)
• Rygmarvskompression i cervikalområdet
  • De bedste indikatorer for behov for dekompression er hyperrefleksi og/eller klonus i underekstremiteterne, central apnø demonstreret ved polysomnografi, og målinger af foramen magnum²³
  • Rygmarvskompression og spinal stenose kan give urologiske symptomer
  • MR er den aktuelle undersøgelse
• ØNH
  • Som følge af underudvikling af mellemansigtet bliver de eustakiske rør korte, farynks mindre og tonsiller og polypper store i forhold til det tilgængelige rum
  • Mellemørebetændelser skal behandles aggressivt, og tonsillektomi og dræn i ørene er ofte nødvendige for at hindre hørenedsættelse, som i et studie er opgivet til nær 40% med akondroplasi². Hørelsen skal screenes årligt hos børn¹²
  • Talebesvær og artikulationsproblemer er i et studie fundet hos 25%²
    • Mulige årsager kan være nedsat hørelse, malokklusion af kæben eller trange forhold i mund og svælg. Evaluér sprogudviklingen senest ved 2 års alder og ekskluder serøs otit ved forsinket udvikling¹²
  • Odontologiske indgreb kan være nødvendige for at ekspandere maksilområdet og reducere antal tænder i mandiblen
• Kardiorespiratorisk dysfunktion
  • Akondroplasi disponerer til søvnforstyrrelse
  • Snorken og apnø under søvn er almindelig
  • Obstruktiv søvnapnø kan behandles med næsespray med steroider eller adenotonsillektomi
  • Nogle har obstruktiv søvnapnø og hydrocephalus på grund af stenose af foramen jugulare
  • I alvorlige tilfælde ses cor pulmonale med gastroøsofageal refluks med tilfælde af dødelig udgang
  • Problemerne kan skyldes rygmarvskompression og/eller trange luftveje²⁴
  • Aktuelle undersøgelser er blandt andet polysomnografi, MR af hjerne og craniocervicalovergangen og lungefunktionsundersøgelser
  • Flere behandlingsmåder er aktuelle og rettes mod årsagen til vejrtrækningsproblemerne²
  • Den lille brystkasse kan være et problem i spædbarnsalderen, men er sjælden et problem i voksenalder
• Torakolumbal gibbus
  • Synes at have sammenhæng med trunkal hypotoni som bedres efter 12-18 måneder
  • Gibbus kan gå spontant tilbage, men det er vigtigt, at disse børn ikke placeres i siddende stilling uden god støtte for ryggen før trunkal styrke er etableret
• Tibia bøjning
  • Ca. 10% har dette i 5-årsalderen
  • Tilstanden tiltager i barndommen og afficerer omkring 40% af de voksne med akondroplasi
  • Fibula bliver forholdsvis længere end tibia¹⁶
  • Evt. overvejes osteotomi i barndommen fordi tilstanden disponerer til tidlig artrose senere i livet²⁵
• Spinalstenose
  • Cervikal spinalstenose plejer at bedres i barndommen fordi foramen magnum vokser mere i størrelse end rygmarven
  • Komplikationer fra torakolumbal spinalstenose tiltager i voksenalder
  • I 10-årsalderen har ca. 10% neurologiske tegn på claudicatio og hyperaktive reflekser i benene. I 50-årsalderen har 80% disse tegn²⁶
  • Omtrent en tredjedel af patienterne behøver lumbal laminektomi, som skal udføres af en kirurg og anæstesilæge, som har erfaring med tilstanden^2,12
  • Spinal og epidural anæstesi frarådes, og forsigtighed skal udvises ved intubering¹²
• Vægtkontrol
  • Overvægt er hyppig
  • Vægten bør følges fra barndommen for at forebygge blandt andet hjertedød¹² og tidlig ledslitage
  • Der er udarbejdet vækstkurver for børn med akondroplasi¹²
  • For voksne er der ikke etableret gode retningslinjer for vægt. BMI overestimerer vægt hos personer med lille højde, og midje/hofteratio og triceps hudfoldtykkelse er også usikre mål for vægt ved akondroplasi^27,28
• Fertilitet
  • Synes at være normal hos både mænd og kvinder, men kejsersnit skal foretages på grund af et lille bækken²⁹
  • Ultralyd og DNA-test af moderkagebiopsi eller fostervandsprøve bør tilbydes, når en eller begge forældrene har akondroplasi, for at stille tidlig diagnose. Ved homozygot form dør barnet almindeligvis i nyfødtperioden
• Fysioterapi
  • Børnefysioterapeut bør bistå forældre, børnehave og skole for bedst mulig sansemotorisk udvikling og deltagelse i leg
  • Unge og voksne kan have nytte af hjælp til at finde alternative måder at være fysisk aktiv på
  • Bandagering og styrkelse af muskulaturen kan reducere fejlstillinger og forebygge ledgener
• Ergoterapi
  • Kompenserende teknikker
  • Tilrettelæggelse af omgivelserne
  • Afprøvning og ansøgning om tekniske hjælpemidler
• Vækstbehandling
  • Forskellige behandlinger er blevet forsøgt, men ingen behandling har vist sig særlig effektiv
  • Kirurgiske indgreb for at forlænge ekstremiteterne øger højden, men er en lang og smertefuld proces
• Fremtidig behandling
  • Kan inkludere kemisk hæmning af receptorsignaler, antistof-blokering af receptoraktivering og ændringer af mekanismer, som modulerer signaler fra FGFR3²

• I spædbarns- og barnealder kan det opstå komplikationer i form af hydrocephalus, trange forhold i kranio-cervikalovergangen med kompression af cervikalmedulla, problemer relateret til trange luftveje og thorakolumbal gibbus
• I voksenalder udvikler mange spinalstenose, muskel-skeletgener og smerter

• Komplikationer ved akondroplasi involverer mange organer, men de fleste er konsekvenser af unormal lineær knoglevækst
• De fleste af disse komplikationer opstår på forudsigeligt tidspunkt, så de kan forventes og ofte begrænses eller forhindres, hvis de opdages og behandles tidligt²⁶
• Hydrocephalus
• Rygmarvskompression i cervikalområdet er hyppig og kan kræve dekompression i spædbarnsalder eller tidlig barndom^30,31
• Øre-næse-hals problemer
  • Mellemørebetændelse er hyppig hos spædbørn og mindst 25% udvikler kronisk mellemørebetændelse²⁶
  • Talebesvær
  • Tandstillingsproblemer
• Kardiorespiratorisk dysfunktion
• Øget svedtendens
• Bøjning af tibia
• Lumbal lordose og rygsmerter¹⁶
• Spinalstenose og neurogen claudicatio
  • Er hyppige blandt ældre børn og voksne, særlig blandt dem med persisterende kyfose, øget lumbal lordose og ved degenerative forandringer^26,32
• Overvægt²⁸
• Pludselig død på grund af cervikal rygmarvskompression³³

• Neurokognitiv udvikling
  • Børn med akondroplasi har ofte forsinket motorisk udvikling¹², men den intellektuelle udvikling er normal^16,34
  • Søvnapnø og ubehandlet hydrocephalus kan give nedsat kognitiv udvikling
• Mortalitet
  • Observationsstudier tyder på noget øget dødelighed de første leveår
  • Total livslængde er reduceret med 10 år ifølge en nyere amerikansk undersøgelse²⁷
  • Den øgede dødelighed skyldes neurologiske, hjerterelaterede og ulykkesrelaterede dødsårsager²⁷
  • I fravær af komplikationer er prognosen i forhold til funktion og livslængde god¹⁶

• Akondroplasi
• Dværgeforeningen
• Center for små handicapgrupper

1. Horton WA. Recent milestones in achondroplasia research. Am J Med Genet A 2006; 140: 166-9. PubMed
2. Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet 2007; 370: 162-72. PubMed
3. Martinez-Frias ML, Cereijo A, Bermejo E, Lopez M, Sanchez M, Gonzalo C. Epidemiological aspects of Mendelian syndromes in a Spanish population sample: I. Autosomal dominant malformation syndromes. Am J Med Genet 1991; 38: 622-5. PubMed
4. Stoll C, Dott B, Roth MP, Alembik Y. Birth prevalence rates of skeletal dysplasias. Clin Genet 1989; 35: 88-92. PubMed
5. Tavormina PL, Bellus GA, Webster MK, et al. A novel skeletal dysplasia with developmental delay and acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Am J Hum Genet 1999; 64: 722-31. PubMed
6. Horton WA and Lunstrum GP. Fibroblast growth factor receptor 3 mutations in achondroplasia and related forms of dwarfism. Rev Endocr Metab Disord 2002; 3: 381-5. PubMed
7. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ, et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1994; 78: 335-42. PubMed
8. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna RI, et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56: 368-73. PubMed
9. Bellus GA, McIntosh I, Smith EA, et al. A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nat Genet 1995; 10: 357-9. PubMed
10. Horton WA. Fibroblast growth factor receptor 3 and the human chondrodysplasias. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 437-42. PubMed
11. Wilkin DJ, Szabo JK, Cameron R, et al. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. Am J Hum Genet 1998; 63: 711-6. PubMed
12. Trotter TL and Hall JG. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics 2005; 116: 771-83. Pediatrics
13. Langer Jr LO, Baumann PA and Gorlin RJ. Achondroplasia: clinical radiologic features with comment on genetic implications. Clin Pediatr (Phila) 1968; 7: 474-85. PubMed
14. Hall JG, Horton W, Kelly T and Scott CI. Head growth in achondroplasia: use of ultrasound studies. Am J Med Genet 1982; 13: 105. PubMed
15. Cohen Jr MM, Walker GF and Phillips C. A morphometric analysis of the craniofacial configuration in achondroplasia. J Craniofac Genet Dev Biol 1985; Suppl 1: 139-65.
16. Spranger JW, Brill PW, Poznanski A. Bone dysplasias. An atlas of genetic disorders of skeletal development. New York: Oxford university press, 2002.
17. Kopits SE. Thoracolumbular kyphosis and lumbosacral hyperlordosis in achondroplastic children. Basic Life Science 1988; 48: 241-55. PubMed
18. Pauli RM, Breed A, Horton VK, Glinski LP and Reiser CA. Prevention of fixed, angular kyphosis in achondroplasia. J Pediatr Orthop 1997; 17: 726-33. PubMed
19. Ruiz-Garcia M, Tovar-Baudin A, Del Castillo-Ruiz V, et al. Early detection of neurological manifestations in achondroplasia. Childs Nerv Syst 1997; 13: 208-13. PubMed
20. Keiper Jr GL, Koch B and Crone KR. Achondroplasia and cervicomedullary compression: prospective evaluation and surgical treatment. Pediatr Neurosurg 1999; 31: 78-83. PubMed
21. Mesoraca A, Pilu G, Perolo A, et al. Ultrasound and molecular mid-trimester prenatal diagnosis of de novo achondroplasia. Prenat Diagn 1996; 16: 764-8. PubMed
22. Bruhl K, Stoeter P, Wietek B, et al. Cerebral spinal fluid flow, venous drainage and spinal cord compression in achondroplastic children: impact of magnetic resonance findings for decompressive surgery at the cranio-cervical junction. Eur J Pediatr 2001; 160: 10-20. PubMed
23. Hecht JT, Nelson FW, Butler IJ et al. Computerized tomography of the foramen magnum: achondroplastic values compared to normal standards. Am J Med Genet 1985; 20: 355-60. PubMed
24. Zucconi M, Weber G, Castronovo V, et al. Sleep and upper airway obstruction in children with achondroplasia. J Pediatr 1996; 129: 743-9. PubMed
25. Stanley G, McLoughlin S and Beals RK. Observations on the cause of bowlegs in achondroplasia. J Pediatr Orthop 2002; 22: 112-6. PubMed
26. Hunter AG, Bankier A, Rogers JG, Sillence D and Scott Jr CI. Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review. J Med Genet 1998; 35: 705-12. PubMed
27. Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in Achondroplasia Study: A 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007; 143A: 2502-11. PMID: 17879967 PubMed
28. Hecht JT, Hood OJ, Schwartz RJ, Hennessey JC, Bernhardt BA, Horton WA. Obesity in Achondroplasia. Am J Med Gen 1988; 31: 597-602. PubMed
29. Allanson JE and Hall JG. Obstetric and gynecologic problems in women with chondrodystrophies. Obstet Gynecol 1986; 67: 74-8. PubMed
30. Boor R, Fricke G, Bruhl K and Spranger J. Abnormal subcortical somatosensory evoked potentials indicate high cervical myelopathy in achondroplasia. Eur J Pediatr 1999; 158: 662-7. PubMed
31. Rimoin DL. Cervicomedullary junction compression in infants with achondroplasia: when to perform neurosurgical decompression. Am J Hum Genet 1995; 56: 824-7. PubMed
32. Pyeritz RE, Sack Jr GH and Udvarhelyi GB. Thoracolumbosacral laminectomy in achondroplasia: long-term results in 22 patients. Am J Med Genet 1987; 28: 433-44. PubMed
33. Pauli RM, Horton VK, Glinski LP and Reiser CA. Prospective assessment of risks for cervicomedullary-junction compression in infants with achondroplasia. Am J Hum Genet 1995; 56: 732-44. PubMed
34. Baujat G,Legeai-Mallet L, Cormier-Daire V, Le Merrer M. Achondroplasia. Best Practice & Research . Clinical Rheumatology 2008; 22: 3-18. PubMed
35. Superti-Furga A and Unger S. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision. Am J Med Genet A 2007; 143: 1-18. PubMed
36. Ho NC, Guarnieri M, Brant LJ, et al. Living with achondroplasia: quality of life evaluation following cervico-medullary decompression. Am J Med Genet A 2004; 131: 163-7. PubMed
37. Lachman RS. Neurologic abnormalities in the skeletal dysplasias: a clinical and radiological perspective. Am J Med Genet 1997; 69: 33-43. PubMed
38. Hecht JT, Francomano CA, Horton WA and Annegers JF. Mortality in achondroplasia. Am J Hum Genet 1987; 41: 454-64. PubMed
39. Gollust SE, Thompson RE, Gooding HC and Biesecker BB. Living with achondroplasia in an average-sized world: an assessment of quality of life. Am J Med Genet A 2003; 120: 447-58. PubMed
40. Mahomed NN, Spellmann M and Goldberg MJ. Functional health status of adults with achondroplasia. Am J Med Genet 1998; 78: 30-5. PubMed
41. Tasker RC, Dundas I, Laverty A, Fletcher M, Lane R, Stocks J. Distinct patterns of respiratory difficulty in young children with achondroplasia: a clinical sleep and lung function study. Arch Dis Child 1998; 79: 99-108. PubMed

• Flemming Skovby, overlæge, professor, dr.med., Rigshospitalet
• Bjarne V. Lühr Hansen, ph.d., Syddansk Universitet, lektor, alm. prakt. læge, Odense
• Nina Riise, overlege, TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser, Sunnaas sykehus HF
• Heidi Johansen, ergoterapispesialist i allmennhelse, Master i helsefagvitenskap, TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser, Sunnaas sykehus HF

• Publiceret: 29.09.2010
• Seneste redaktionelle revidering: 29.09.2010