Alfa-1-antitrypsinmangel

• En autosomal co-dominant sygdom (dvs. at 2 forskellige versioner af genet skal være udtrykt), f.eks. skal et Z-allel arvet fra moderen og fra faderen være ekspresseret samtidigt (den såkaldte PIZZ-genotype)), hvilket medfører mangel på enzymet alfa-1-antitrypsin. Der findes flere genotyper
• Sygdommen kan føre til øget bindevævsdannelse i lever og/eller lunger med resulterende kronisk leversygdom (cirrhose) og/eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL, emfysem)¹
• Det er en underdiagnosticeret tilstand, som for mange medfører længerevarende uforklarlige symptomer og mange lægebesøg^2,3,4
• Tilstanden blev første gang beskrevet i 1963⁵

• Det abnorme alfa-1 antitrypsin-allel, som er forbundet med leversygdom, findes hos 2,5% af befolkningen, men klinisk sygdom er trods dette sjældent forekommende
• Højest 10% af homozygote (flest mænd) udvikler cirrhose
  • Denne kan blive symptomatisk, hos nogle helt fra børnealderen, hos andre først ved høj alder
• Blandt KOL-patienter
  • I et studie fandt man, at 1,9% havde KOL som følge af alvorlig mangel på alfa-1-antitrypsin⁶
• Genetisk screening
  • Ved screening på Z allelet fandt man i Sverige 122 tilfælde blandt 200.000 nyfødte⁷

• Tilstanden skyldes mangel på enzymet alfa-1-antitrypsin
• Alfa-1-antitrypsin er en proteasehæmmer, der dannes i leveren og som modvirker effekterne af trypsin og neutrofil elastase

Genetik

Normal funktion af alfa-1-antitrypsin

Patologi

• Arvelig sygdom

• D97 Leversygdom IKA Linkportalen
• R95 Kronisk obstruktiv lungesygdom Linkportalen

• K74.6 Cirrhosis hepatis, anden og uden specifikation

• Diagnosen stilles ofte ved udredning af patienter med cirrose¹³
  • Der findes ingen kliniske fund, som kan adskille leversygdom grundet alfa-1-antitrypsin mangel fra andre årsager til leversygdom
  • Skal mistænkes hos alle med "kronisk hepatitis", cirrhose, porta-hypertension eller hepatocellulær carcinom af ukendt årsag
• Påvisning af nedsat niveau af alfa-1-antitrypsin i blod og genotyperne ZZ eller MZ
• Leverbiopsi med karakteristisk histologisk fund, men denne undersøgelse er ikke obligat for at stille diagnosen

• Andre årsager til levercirrose og lungesygdom

• Alfa-1-antitrypsinmangel kan prædisponere til
  • lungesygdom - emfysem og bronkieektasi¹⁴
  • leversygdom - kronisk hepatitis, cirrose og hepatocellulært carcinom ^2,13
  • hudsygdom - pannikulit¹⁵
  • vaskulit - f.eks. Wegeners granulomatose¹⁶
• Andre sygdomme, som man tror er relateret til alfa-1-antitrypsinmangel, er glomerulonefritter, cøliaki, kræft i lunger/kolorektalt/blære, intrakraniale og intraabdominale aneurismer, fibromuskulær dysplasi og pankreatitis¹

• Emfysem associeret med alfa-1-antitrypsinmangel har typiske træk - så som tidlig start (i fjerde og femte dekade), panacinar patologi og usædvanlige emfysematøse ændringer basalt i lungerne^14,17 - men mange mangler dog disse forandringer¹
• Symptomerne er åndedrætsbesvær, hoste og hvæsende vejrtrækning ved luftvejsinfektioner
• Som ved almindelig KOL, er en delvis reversibilitet af luftvejsobstruktion hyppig
• Vigtige prædiktorer for progression er rygestatus, mand, alder 30-44 år, FEV₁ på 35-79% af prædikeret værdi, nedsat alfa-1-antitrypsin og bronkodilator respons¹⁸
• Associationen til bronkiektasier er mere usikker^1,19

• Leversygdom, som inkluderer hepatitis, cirrose og hepatom, kan være en klinisk manifestation af alfa-1-antitrypsinmangel
• Blandt nyfødte med leverdysfunktion er risikoen for senere udvikling af cirrose ca. 50%¹³
• Tilstanden er stærkt associeret til ZZ-fænotypen. Det anbefales at teste alfa-1-antitrypsin hos alle individer med uforklarlig leversygdom¹⁹

• Pannikulit
  • Meget sjælden, forekommer hos 1 af 1000 med alfa-1-antitrypsinmangel¹⁵
  • Tilstanden er karakteriseret ved smertefulde, kutane knuder på et traumested hos ca. en tredjedel
• Vaskulit
  • Øget forekomst af cANCA-positive vaskulitter

• Leverprøver
  • ALAT, basisk fosfatase, albumin
• Alfa-1-antitrypsin
  • Lave værdier (< 1000 mg/L) er indikation for en genetisk undersøgelse
• Genetisk undersøgelse
  • Viser genotyperne ZZ eller ZM

• Leverbiopsi viser cirrose
  • Globuli som indeholder alfa-1-antitrypsin kan påvises i leveren. Dette indgreb er dog ikke nødvendigt for at stille diagnosen

• Ved mistanke om diagnosen

• Der findes foreløbig ingen kausal behandling

• KOL
  • Behandling af individer med KOL som følge af alfa-1-antitrypsinmangel, følger de generelle principper for KOL
  • Rygestop, forebyggende vacciner, bronkodilatorer, tilførsel af oxygen om nødvendig, rehabilitering etc.^20,21
  • Substitutionsbehandling med alfa-1-antitrypsin ("augmentation therapy") bruges i nogle lande og kan synes at have nogen effekt^22,2

• Hos egnede patienter kan der udføres levertransplantation

• Børn af og søskende til patienter bør undersøges for gendefekten
• Rygeophør er vigtig for udviklingen af lungesygdommen, men har ingen betydning i forhold til leversygdommen

• Symptomatiske tilfælde har ofte haft ikterus i den tidlige barnealder
• Sygdommen er ofte asymptomatisk til omkring 50 års alderen

• KOL og emfysem
• Levercirrose og portal hypertension
• Leversvigt
• Øget risiko for hepatocellulært karcinom

• Den hyppigste årsag til død hos patienter med alfa-1-antitrypsinmangel er respirationssvigt (50-72%) fulgt af levercirrose (10-13%)^18,23,24
• Den observerede årlige mortalitetsrate er 1,7-3,5%

• Bør ikke ryge på grund af lungesygdom

• Alfa-1-antitrypsinmangel

1. Stoller JK, Aboussouan LS. Alfa1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005; 365: 2225-36. PubMed
2. Silverman EK, Sandhaus RA. Alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 2009; 360: 2749-57. NEJM
3. Campos MA and Sandhaus R. Quality of life among patients with alpha-1 antitrypsin deficiency on augmentation therapy. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: A517. PubMed
4. Stoller JK, Sandhaus RA, Turino GM, Dickson R, Rodger K, Strange C. Delay in diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: a continuing problem. Chest 2005; (in press).
5. Laurell C-B and Eriksson A. The electrophoretic alpha 1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 1963; 15: 132-40. PubMed
6. Lieberman J, Winter B and Sastre A. Alpha 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients. Chest 1986; 89: 370-3. PubMed
7. Sveger T. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316-21. NEJM
8. DeMeo DL and Silverman EK. Alpha 1-antitrypsin deficiency, 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax 2004; 59: 259-64. PubMed
9. Lomas DA and Mahadeva R. Alpha 1-antitrypsin polymerization and the serpinopathies: pathobiology and prospects for therapy. J Clin Invest 2002; 110: 1585-90. PubMed
10. Stockley RA, Bayley DL, Unsal I and Dowson LJ. The effect of augmentation therapy on bronchial inflammation in alpha 1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1494-8. PubMed
11. Stecenko AA and Brigham KL. Gene therapy progress and prospects: alpha-1 antitrypsin. Gene Ther 2003; 10: 95-9. PubMed
12. Janoff A. Elastases and emphysema: current assessment of the protease-antiprotease hypothesis. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 417-33. PubMed
13. Haboussouan LS, Stoller JK. Detection of alpha-1 antitrypsin deficiency. Resp Med 2009; 103: 335-41. PubMed
14. Tomashefski JF Jr, Crystal RG, Wiedemann HP, Mascha E and Stoller JK. The bronchopulmonary pathology of alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency: findings of the death review committee of the national registry for individuals with severe deficiency of alpha-1 antitrypsin. Hum Pathol 2004; 35: 1452-61. PubMed
15. McBean J, Sable A, Maude J and Robinson-Bostom L. Alpha 1-antitrypsin deficiency panniculitis. Cutis 2003; 71: 205-9. PubMed
16. Elzouki AN, Segalmark M, Mazodier P and Eriksson S. Wegener's granulomatosis in a patient with severe PiZZ alpha 1-antitrypsin deficiency. QJM 1996; 89: 877. PubMed
17. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS et al. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Chest 1997; 111: 394-403. PubMed
18. Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 49-59. PubMed
19. American Thoracic Society/European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 818-900. PubMed
20. Stoller JK. Clinical practice: acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 346: 988-94. NEJM
21. Sutherland ER and Cherniack RM. Management of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 2689-97. NEJM
22. Modrykamien A, Stoller JK. Alpha-1 antitrypsin deficiency - what are the treatment options. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 2653-61. PubMed
23. Larsson C. Natural history and life expectancy in severe alpha 1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scand 1978; 204: 345-51. PubMed
24. Dawkins PA, Dowson LJ, Guest PJ and Stockley RA. Predictors of mortality in alpha 1-antitrypsin deficiency. Thorax 2003; 58: 1020-6. PubMed

• Ole Haagen Nielsen, professor, overlæge, dr. med, Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital
• Hans Christian Kjeldsen, speciallæge i almen medicin, ph.d., Aarhus Universitet, afd. for almen medicin. Praktiserende læge, Århus
• Hermod Petersen, professor og overlege, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet og Medisinsk afdeling, Regionsygehuset i Trondheim
• Eiliv Brenna, spesialist i gastroenterologi og overlege, Medisinsk afdeling, Regionsygehuset i Trondheim
• Ingard Løge, spesialist i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim

• Publiceret: 25.08.2010
• Seneste redaktionelle revidering: 25.08.2010