Amyloidose

• Amyloidose er en gruppe sygdomme karakteriseret af reduceret organfunktion forårsaget af ekstracellulær deponering af komplekst, uopløseligt proteinmateriale (fibriller, amyloid)^1,2,34
• Traditionelt har man skelnet mellem to hovedgrupper af sygdommen
  • AL-amyloidose, tidligere kaldt primær amyloidose
  • AA-amyloidose, tidligere kaldt sekundær amyloidose
• Moderne biokemiske metoder har gjort det muligt med en mere detaljeret klassificering baseret på de uopløselige fibrilproteiner⁴
  • Systemisk amyloidose
    • Primær systemisk amyloidose (AL amyloidose)
    • Myelomatoseassocieret systemisk amyloidose (AL amyloidose)
    • Sekundær/reaktiv systemisk amyloidose (AA amyloidose)
  • Hereditær amyloidose
  • Lokaliseret amyloidose
    • Hyppigst er amyloidose i centralnervesystemet, der forårsager Alzheimers sygdom
• Kliniske manifestationer, prognose og terapi varierer betydeligt afhængigt af den specifikke type amyloidose⁵

• Prævalens af amyloidose varierer betydelig forskellige steder i verden, bl.a. på grund af forskellig forekomst og behandling af disponerende sygdomme og forskellig genetisk baggrund
• Der findes ingen gode prævalensstudier, men en hollandsk undersøgelse antyder at forekomsten af systemisk amyloidose er mindst 1/75.000 indbyggere
• AL amyloidose (letkædeamyloidose) har en incidens på ca. 1/100.000 i vestlige lande⁶
• I store dele af verden er AA amyloidose den hyppigste form for systemisk amyloidose
  • Undtaget er USA, hvor AL amyloidose udgør flertallet
• Forekomsten er betydeligt højere hos personer med disponerende sygdomme (AA amyloidose)
  • Ved reumatoid artrit er forekomsten angivet til ca. 1%⁷
    • Det er observeret en betydeligt faldende forekomst af AA-amyloidose som man tror skyldes mere effektiv immunsuppressionsbehandling ved reumatisk sygdom
  • Ved kronisk osteomyelit er forekomsten sandsynligvis nærmere 10%. Kronisk osteomyelit er dog langt mindre hyppig end før antibiotisk behandling blev mulig.
  • Den hyppigste form for amyloidose er den der fører til Alzheimers sygdom, med lokaliseret aflejring af amyloid i hjernen. Dette amyloid er opbygget af såkaldt beta-protein precursor. Rammer 5 % over 60 år, og 20 % over 80 år.

• Amyloidfibrillerne er opbygget af normalt forekommende proteiner, eller muterede varianter af disse, som har forandret tredimensionel struktur. Den nye struktur medfører egenskaber som fører til aflejringer af amyloidfibrillerne ekstracellulært
  • Amyloidfibrillerne er et komplekst proteinmateriale som foruden fibrilproteinet består af såkaldt amyloid P komponent, der er et plasmaprotein, histoner, DNA, RNA, apolipoprotein E, fibronectin, glykosaminoglykaner og proteoglykaner⁴
  • Amyloid P komponenten beskytter amyloidfibrillerne mod proteolytiske enzymer
• Amyloidose klassificeres efter proteinsammensætningen i amyloidaflejringerne⁸
  • AL amyloidose
    • Fibrilproteinet udgøres af lette kæder af monoklonale immunglobuliner
    • Tilstanden kan være associeret med myelomatose og andre plasmacelledyskrasier
  • AA amyloidose
    • Der er forhøjet niveau af precursor proteinet serumamyloid A (SAA), der er en akutfasereaktant
    • De hyppigste årsager til øget produktion af SAA er kroniske inflammatoriske sygdomme, kroniske infektioner og enkelte kræftsygdomme. Kroniske infektioner som langvarig ubehandlet TB eller osteomyelit vil dog kun meget sjældent opleves i Danmark
    • Mange patienter med disse sygdomme har forhøjet SAA uden at udvikle amyloidose. Dette tyder på at også andre faktorer er nødvendige i sygdomsudviklingen
    • De hyppigst involverede organer ved AA amyloidose er nyrer, lever, milt og tarm
• Mangeårig dialyse disponerer for retention af beta-2 mikroglobulin, som virker som amyloiddannende struktur
• Hereditær systemisk amyloidose har oftest autosomal dominant arvegang, hvor amyloidet kan være opbygget af et af flere forskellige proteiner. AA amyloidose forekommer ofte ved den recessivt arvelige familiære middelhavsfeber (FMF)

• Kroniske inflammatoriske sygdomme
  • Reumatiske sygdomme (bl.a. reumatoid artrit hos voksne og børn og Bechterews sygdom)
  • Inflammatorisk tarmsygdom (Mb. Crohn)
• Kroniske infektioner, bla. osteomyelit og tuberkulose. Vil sjældent opleves i Danmark.
• Kræftsygdomme, særlig myelomatose, nyrecellecarcinom og Hodgkins lymfom
• Mangeårig dialyse
  • Amyloidet er opbygget af ß₂Mikroglobulin, der hos nyreraske udfiltreres i glomeruli og nedbrydes i proksimale tubulusceller.
• Hereditær amyloidose i nær familie
• Centralnervøs amyloidose er associeret med bla. Alzheimers demens, Downs syndrom og Creutzfeldt-Jakobs sygdom

• T99 Sygdom vedr. endokrine/metaboliske/ern. forhold IKA Linkportalen

• E85 Amyloidose
  • E85.0 Familiær arvelig amyloidose uden neurologiske symptomer
  • E85.1 Familiær arvelig nerveamyloidose
  • E85.2 Familiær arvelig amyloidose, anden
  • E85.3 Amyloidose, sek
  • E85.4 Amyloidose, lokaliseret spec
  • E85.8 Amyloidose, anden
  • E85.9 Amyloidose uden specifikation

• Diagnosen stilles ved hjælp af biopsier fra afficeret organ (hyppigt nyrerne) eller fra subkutant fedtvæv, knoglemarv eller rektum⁴

• Myelomatose/MGUS
• Glomerulonefrit
• Nyresvigt/nefrotisk syndrom af anden årsag
• Andre årsager til hjertesvigt, hepatomegali, splenomegali, neuropati etc.

• Symptomer og fund opstår på grund af amyloid infiltration i forskellige organer
• På grund af ukarakteristisk symptombillede bliver diagnosen ofte forsinket
• Den mest almindelige præsentationsform er proteinuri og reduceret nyrefunktion
• Persisterende proteinuri hos patienter med disponerende grundsygdom skal altid mistænkes at være AA amyloidose
• De hyppigste årsager til at patienten henvender sig til sin læge ved symptomgivende AA amyloidose er
  • Træthed
  • Diaré
  • Malabsorption
  • Vægttab
  • Tarmblødninger
  • Ødemer
  • Karpal tunnel syndrom (er typisk for dialyserelateret amyloidose)
  • Slimhinde- og hudblødninger

• Hepatomegali
• Splenomegali
• Nefrotisk syndrom, nyresvigt
• Autonom og/eller perifer sensorisk neuropati
• Mukokutan manifestation med petekkier, ekkymoser, purpura, noduli, papler og plaque er vanlig ved primær systemisk amyloidose
• Kardiomyopati, arytmier og ledningsforstyrrelser
• Lavt blodtryk
• Lejlighedsvis kan amyloidose manifestere sig som en lokaliseret tumorlignende proces

• Urin-stix vil i de fleste tilfælde vise proteinuri, ikke hæmaturi
• CRP og SR er vanligvis forhøjet ved AA amyloidose, mens AL amyloidose karakteriseres ved høj SR og normal CRP
• Påvisning af disponerende grundsygdom ved AA amyloidose
• Kreatinin og karbamid for at vurdere nyrefunktionen
• Proteinelektroforese af serum samt koncentreret urin
• EKG ved mistanke om kardiomyopati

• Biopsi
  • Som regel nødvendigt for at stille diagnosen
  • Amyloid bliver kraftig grønt fluorescerende under polariserende lys efter farvning med Kongo-rødt
  • Immunhistokemiske metoder er nu taget i brug for at påvise hvilken type amyloidose patienten har
• Aktuelle biopsilokalisationer ved systemisk amyloidose
  • Finnålsaspiration af abdominalt subkutant fedtvæv er mange steder førstevalg (sensitivitet 70-80%)⁹
  • Rektal biopsi (sensitivitet ca. 80%)
  • Nyrebiopsi kun når der er proteinuri
  • (Knoglemarvsbiopsi, ventrikel/duodenal biopsi)
• Scintigrafi med isotopmærket serum amyloid P (SAP) komponent
  • Er nu under afprøvning til påvisning af amyloidose¹⁰
  • SAP har høj affinitet for amyloid fibriller
  • Isotopmærket SAP kan lokalisere amyloid aflejringer, disse registreres ved hjælp af gammakamera
  • SAP-scintigrafi kan evt. bruges til at følge sygdomsforløbet
• CT og MRI kan være nyttig til at fremstille lokaliserede tumorlignende amyloidophobninger

• Ved mistanke om amyloidose skal patienten henvises til sygehus/afdeling med kompetence på amyloidose (reumatologisk, hæmatologisk eller nefrologisk afdeling).

• Ved AA amyloidose er den vigtigste behandling at reducere dannelse af precursor proteinet SAA og ekstrafibrillære komponenter
• Hæmme interaktionen mellem fibrilprotein og ekstrafibrillære komponenter
• Om muligt opløse amyloid aflejringer

• Behandlingen af amyloidose er som regel støttende/palliativ
• Ved sekundær (AA) amyloidose er behandling af grundsygdommen vigtig for at reducere dannelsen af precursor proteinet SAA
• Lokaliserede amyloide svulster kan evt. fjernes kirurgisk (f.eks. opereres karpaltunnelsyndrom ved dialyserelateret amyloidose)

Behandlingsprincipper⁵

• Patienten bør opfordres til at holde sig i god fysisk form

• Mange cytostatika og immunsuppressiva har været forsøgt både ved AA og AL amyloidose, men ingen har vist at helbrede sygdommen²⁰
• Dog har højdosebehandling med melfalan for AL amyloidose, samt cyclophosphamid ved enkelte tilfælde af AA amyloidose i kombination med autolog knoglemarvstransplantation, givet lovende resultater
• Cytostatika
  • Klorambucil
  • Cyclofosfamid
  • Melfalan
• Immunsuppressive midler
  • Azathioprin
  • Steroider
• Kolchicin
  • Dokumenteret effektivt mod AA-amyloidose sekundært til familiær middelhavsfeber
• Antibiotika
• Symptomatisk behandling af hjertesvigt, hypertension, nefrotisk syndrom, tromboembolier, nyresvigt og smerter

• Kirurgisk fjernelse af lokaliserede amyloide svulster
• Dialyse eller eventuelt nyretransplantation ved nyresvigt. Oftest er patienterne dog for alment sløje til transplantation, specielt på grund af hjerteinsufficiens.

• Behandling af kroniske infektioner og kroniske inflammatoriske tilstande
• God immundæmpende behandling ved reumatiske sygdomme ser ud til at forebygge / reducere risiko for udvikling af AA-amyloidose

• Forløbet afhænger af hvilken type amyloidose det drejer sig om
• Gradvis forværring med udvikling af organsvigt og død i løbet af få år er reglen
• Prognosen er dårligst ved AL amyloidose

• Hepatomegali
• Splenomegali
• Autonom neuropati
• Nefrotisk syndrom
• Nyresvigt
• Tromboembolier
• Kardiomyopati, hjertesvigt, angina pectoris, hjerteinfarkt, arytmier og ledningsforstyrrelser

• Amyloidose kan sjældent kureres, selv om der findes rapporter om AA amyloidose som er helbredt efter aggressiv behandling af grundsygdommen²¹
  • Overlevelsen er relateret til grundsygdommen og udbredelsen af amyloidosen
• Ved AL amyloidose har autolog knoglemarvstransplantation med højdosis melfalan behandling givet gode resultater med øget median overlevelse fra ca. 15 mnd til ca. 60 mnd
  • Men resultaterne er usikre og bygger på åbne studier med stor fare for selektions-bias
  • Der er også høj forekomst af behandlingsrelaterede dødsfald i denne behandlingsgruppe
  • Nye studier er nødvendig for evaluering af dette behandlingstilbud⁶
• Ved AA amyloidose er der klar sammenhæng mellem nyrefunktion på diagnosetidspunktet og prognosen (dårligere prognose ved reduceret nyrefunktion)
• Patienter som responderer godt på den initiale behandling har generelt bedre prognose end non-respondere
• Median overlevelse ved primær systemisk amyloidose (AL-amyloidose) er ca. 14 måneder, ved AA amyloidose 2-3 år
  • Mere aggressiv anti-inflammatorisk behandling kan muligvis forlænge levetiden ved AA amyloidose, men flere studier behøves for at dokumentere dette
• Hyppigste dødsårsager er organsvigt og/eller sepsis

• Specialafdeling og praktiserende læge må samarbejde om behandling af patienten
• Ved AA amyloidose er det vigtig at behandling af grundsygdommen optimeres

• Udvikling af organkomplikationer og organsvigt må følges og symptomatisk behandling må indsættes hvis ikke kurativ behandling er mulig

• Patienten med AA amyloidose bør informeres om at behandling af grundsygdommen er vigtigt for at dæmpe progressionen og at denne behandling nogle gange kan kurere amyloidose

• Amyloidose

1. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Amyloidosis: recognition, confirmation, prognosis, and therapy. Mayo Clin Proc 1999; 74: 490-4. PubMed
2. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997; 337: 898-909. NEJM
3. Jacobsen, DR. Amyloidosis, overview. eMedicine, 2002 (www.emedicine.com).
4. Wien TL, Husby G. Amyloidose. I: Schaffalitzky de Muckadell OB, Haunsø S, Vilstrup H. (ed). Medicinsk Kompendium, 17. udgave. København: Nyt Nordisk Forlag, Arnold Busck, 2009.
5. Rajkumar SV, Gertz MA. Advances in the treatment of amyloidosis. N Engl J Med 2007; 356: 2413-5. NEJM
6. Schjesvold FH, Sjo M, Tangen J-T, Hammerstrøm J, Brinch L. Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte ved systemisk AL-amyloidose. Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 1392-6. Tidsskriftet
7. Wien TB. Behandling av amyloidose. Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 1397-400. Tidsskriftet
8. Rajkumar SV, Dispenzieri A, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenstrom macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2006; 81: 693-703. PubMed
9. Duston MA, Skinner M, Meenan RF. Sensitivity, specificity, and predictive value of abdominal fat aspiration for the diagnosis of amyloidosis. Arthritis Rheum 1989; 32: 82-5. PubMed
10. Hawkins PN, Pepys MB. Imaging amyloidosis with radiolabelled SAP. Eur J Nucl Med 1995; 22: 595-9. PubMed
11. Palladini G, Perfetti V, Obici L, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 2004; 103: 2936-8. Blood
12. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman S, Kumar S. Transplantation for amyloidosis. Curr Opin Oncol 2007; 19: 136-41. PubMed
13. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, Pepys MB, Hawkins PN. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet 2001; 358: 24-9. PubMed
14. Fernandez-Nebro A, Tomero E, Ortiz-Santamaria V, et al. Treatment of rheumatic inflammatory disease in 25 patients with secondary amyloidosis using tumor necrosis factor alpha antagonists. Am J Med 2005; 118: 552-6. PubMed
15. Sharma P, Perri RE, Sirven JE, et al. Outcome of liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy. Liver Transpl 2003; 9: 1273-80. PubMed
16. Tojo K, Sekijima Y, Kelly JW, Ikeda S. Diflunisal stabilizes familial amyloid polyneuropathy-associated transthyretin variant tetramers in serum against dissociation required for amyloidogenesis. Neurosci Res 2006; 56: 441-9. PubMed
17. Dember LM, Hawkins PN, Hazenberg BPC, et al. Eprosidate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med 2007; 356: 2349-60. NEJM
18. Gilman S, Koller M, Black RS et al. Clinical effects of Abeta immunization inpatients with AD in an interrupted trial. Neurology 2005; 64: 1553-62. Neurology
19. Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL, et al. Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. Nature 2002; 417: 254-9. PubMed
20. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR. Amyloidosis. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 709-27. PubMed
21. Bohle A, Wehrmann M, Eissele R, et al. The long-term prognosis of AA and AL renal amyloidosis and the pathogenesis of chronic renal failure in renal amyloidosis. Pathol Res Pract 1993; 189: 316-31. PubMed

• Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA. Current Medical Diagnosis & Treatment 2002. Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2002.
• Pepys MB: Pathogenesis, diagnosis and treatment of systemic amyloidosis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001; 356: 203-10.
• Kisilevsky R: Review: amyloidogenesis-unquestioned answers and unanswered questions. J Struct Biol 2000; 130: 99-108.
• Breathnach SM. Amyloid and amyloidosis. J Am Acad Dermatol 1988; 18: 1-16.
• Buck FS, Koss MN, Sherrod AE, et al. Ethnic distribution of amyloidosis: an autopsy study. Mod Pathol 1989; 2: 372-7.

• Svend Strandgaard, overlæge, dr. med. nefrologisk afd. B, Herlev Hospital
• Finn Klamer, speciallæge i almen medicin, tidl. prakt. læge, lægefaglig rådgiver i Den fælles offentlige sundhedsportal - sundhed.dk
• Bjørnar Grenne, Sørlandet sykehus HF Arendal
• Gunnar Husby, professor i revmatologi ved Universitetet i Oslo og Revmatologisk avdeling, Rikshospitalet, Oslo

• Publiceret: 06.03.2009
• Seneste redaktionelle revidering: 08.09.2009