Fenylketonuri - Føllings sygdom

• Fenylketonuri (PKU) er en medfødt defekt i omsætningen af den aromatiske aminosyre fenylalanin, idet mutationer i PAH genet forårsager nedsat aktivitet af leverenzymet fenylalanin hydroksylase
• Arvegangen er autosomal recessiv. Ubehandlet medfører tilstanden mental retardering¹
• Fenylketonuri blev beskrevet af Asbjørn Følling i 1934²

• Incidensen varierer. I Danmark er den 1 pr. 11.000, i Sverige 1 pr. 32.000. I USA ligger den mellem 1 pr. 13.500 og 1 pr. 19.000³
• I Danmark bliver der i gennemsnit født 5-6 børn med fenylketonuri om året

• PAH genet er lokaliseret til kromosom 12⁴. Der er ca. 500 kendte mutationer, som medfører større eller mindre tab af enzymaktivitet med deraf følgende forskelle i sværhedsgrad af sygdommen. Forhøjelsen af fenylalanin kan være så let, at behandling ikke er nødvendig
• Ved manglende aktivitet af fenylalanin hydroksylase omdannes fenylalanin ikke til tyrosin, og koncentrationen af fenylalanin stiger i blodet. Der dannes fenylketoner, som antages at være årsag til hjerneskaden
• Komplet enzymmangel fører til klassisk fenylketonuri, hvor P-fenylalanin koncentrationen overstiger 1200 µmol/l. Mildere grader af enzymmangel giver lavere værdier af fenylalanin

Hvordan opstår mental retardering?

• Som ved andre autosomal recessive sygdomme, vil slægtskab (konsangvinitet) mellem forældrene øge risikoen for at der fødes et homozygot barn

• T99 Sygdom ved endokrine/metaboliske/ ern forhold IKA Linkportalen
• T28 Nedsat funktion/handicap vedr endokrin/matabol sgd Linkportalen

• E70.0 Klassisk fenylketonuri
• E70.1 Hyperfenylalaninæmi

• Screening af alle nyfødte 48-72 timer efter fødslen. Blodprøven (få dråber blod fra hælen på filterpapir) sendes til Statens Serum Institut, der videregiver oplysninger om positive screeningsresultater til Kennedy Centret i Glostrup, hvor behandlingen af fenylketonuri er centraliseret
• Blodets niveau af fenylalanin på normal kost eller efter en standard proteinbelastning afspejler graden af fenylalanin hydroksylase-mangel:
  • klassisk PKU (>1200 µmol/l; <1 % residual enzymaktivitet)
  • hyperfenylalaninæmi eller mild PKU (600-1200 µmol/l; 1-5 % residual enzymaktivitet)
  • non-PKU hyperfenylalaninæmi eller mild hyperfenylalaninæmi (120-600 µmol/l; >5 % residual enzymaktivitet)

• Mental retardering af anden årsag
• Udviklingsforstyrrelser

• Fenylketonuri er blevet sjælden efter indførslen af neonatal screening. Uden behandling omfatter symptomerne
  • mental retardering
  • hyperaktivitet
  • opkastninger
  • eksem
  • kramper
• Hvis det forhøjede fenylalanin i blodet ikke bliver opdaget ved screening, vil fenylketonuri udvikle sig snigende og først give symptomer efter 2-3 måneder
• Ubehandlede børn er kendetegnet ved mental retardering, som tiltager under myeliniseringen i den tidlige barndom og er irreversibel, når hjernens modning er fuldført

• Barnet har lyst hår og lys hud
• Ubehagelig museagtig lugt hvis barnet er ubehandlet

Neonatalt

Hjerneskadede børn

• Ved positivt screeningsvar rapporterer Statens Serum Institut straks resultatet til Kennedy Centret, hvor udredning og behandling er centraliseret
• Kennedy Centret kontakter forældrene med henblik på yderligere undersøgelser og evt. behandling

• Undgå udvikling af symptomer og irreversible skader på grund af enzymmanglen

• Tidligt indsættende diætbehandling giver mulighed for en normal tilværelse
• Livslang diæt med fenylalaninreduceret kost^5,6,7. Kræver tæt samarbejde mellem læge, diætist, barn og forældre
• Diætbehandlingen er en specialistopgave
• Behandling skal starte før skader opstår, helst allerede i løbet af første tre leveuger

• Måltider kræver vejning af næringsmidler med grams nøjagtighed, hvilket er krævende for familien
• Dårlig smag af diætprodukter truer komplians, især blandt ældre børn

• Sapropterin
  • Er en ny behandlingsmetode, som blev godkendt af Sundhedsstyrelsen i 2009
  • Stoffet er en syntetisk form af tetrahydrobiopterin (BH4), som kan reducere koncentrationen af fenylalanin i blodet
  • Ikke alle responderer på BH4, men de som gør kan bruge BH4 som et tilskud til en diæt med lavt fenylalanin, og i nogle tilfælde kan det erstatte diæten⁸

• Screening af alle nyfødte er rutine
• Kvinder med Føllings sygdom skal planlægge eventuelle svangerskaber meget nøje. Et højt fenylalaninniveau er meget skadeligt for fostret. En moderat diæt – som de fleste voksne med fenylketonuri foretrækker hele livet – er ikke nok. Kvinderne skal på en streng diæt før konception og gennem hele svangerskabet

• Ubehandlede børn er normale ved fødslen, men viser tegn på afvigende og forsinket udvikling efter omkring 2 måneder

• Børn i behandling klarer sig godt i skolen
• Nogle børn kan få adfærdsproblemer⁹
• Velbehandlede patienter klarer sig godt på arbejdsmarkedet

• Ved tidlig diagnose (før 6 uger) og behandling med fenylalaninreduceret diæt er prognosen god med normal psykomotorisk og social udvikling. IQ synes at ligge i gennemsnitsområdet¹⁰
• Prognosen for kognitive funktioner synes at være relateret til graden af kontrol over koncentrationen af fenylalanin
• Ubehandlede børn bliver ofte dybt mentalt retarderede

• Diætbehandlingen er en specialistopgave

• Regelmæssig måling af fenylalaninniveauet i blodet. Intervallerne mellem prøverne kan øges, efterhånden som barnet bliver ældre
• Klinisk undersøgelse af udviklingsniveau
• Barnets diæt og familiens beherskelse heraf efterhånden som barnets behov ændrer sig under væksten

• Information om fenylketonuri

• PKU foreningen for Danmark

1. Bodamer OA. Overview of phenylketonuria. UpToDate, last updated Ock 9, 2008. UpToDate
2. Følling A. Utskillelse av fenylpyrodruesyre i urinen som stoffskifteanomali i forbindelse med imbecillitet. Nord Med 1934; 8: 1054–9.
3. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: phenylketonuria: screening and management, October 16-18, 2000. Pediatrics 2001; 108: 972. Pediatrics
4. Erlandsen H, Stevens RC. The structural basis of phenylketonuria. Mol Genet Metab 1999; 68: 103. PubMed
5. MacDonald A. Diet and compliance in phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): 136.
6. Koch R, Burton B, Hoganson G, Peterson R. Phenylketonuria in adulthood: a collaborative study. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 333. PubMed
7. Bosch AM, Tybout W, van Spronsen FJ, et al. The course of life and quality of life of early and continuously treated Dutch patients with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 29. PubMed
8. Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet 2007; 370: 504-10. PubMed
9. Smith I, Knowles J. Behaviour in early treated phenylketonuria: a systematic review. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): 89.
10. Burgard P. Development of intelligence in early treated phenylketonuria. Eur J Pediatr 2000; 159 (Suppl 2): 74.

• Flemming Skovby, overlæge, professor, dr.med, Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet
• Bjarne Lühr Hansen, ph.d., Syddansk Universitet, lektor, alm. prakt. læge, Odense

• Publiceret: 27.08.2009
• Seneste faglige revidering: 03.02.2012
• Seneste redaktionelle revidering: 03.02.2012