• Mave/tarm
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Primær biliær cirrose
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Primær biliær cirrose

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Primær biliær cirrose

Basisoplysninger

Definition

  • En autoimmun, kronisk, kolestatisk sygdom i de intrahepatiske galdegange med inflammation, fibrose og som slutteligt kan føre til leversvigt1
  • Sygdommen er progressiv og kan kompliceres af steatoré, xantomer, xantelasmer, osteoporose, osteomalaci, progressiv leverfibrose, portal hypertension og i slutfasen cirrose2
  • Tidlig påvisning af sygdommen er vigtig, idet en effektiv medicinsk behandling med ursodeoksycholinsyre kan nedbremse sygdomsprogressionen og bedre overlevelsen uden levertransplantation

Forekomst

  • Incidens og prævalens
    • Varierer rundt om i verden - men er højest i Nordeuropa3
    • Incidens 2-24 per million
    • Prævalens 150-400 per million4,5
  • Køn og alder
    • Ca. 90% af patienterne er kvinder, hyppigst midaldrende (40-60 år) 1,6
    • Tilstanden optræder sjældent før 30-års alderen

Ætiologi og patogenese

  • Opfattes som en autoimmun sygdom, men den primære årsag er ukendt7
  • En række forskellige miljøtoksiner, kemikalier, vira og bakterier kan udløse et immunrespons, som fortsætter kontinuerligt8,9
  • Antimitokondrieantistoffer
    • Er karakteristisk for primær biliær cirrose og findes hos mindst 95% af patienterne
    • Det er uklart, om disse antistoffer er involveret i sygdomspatogenesen, eller om de kun er markører for den inflammatoriske proces10

Patologi

  • Sygdommen karakteriseres ved inflammatorisk destruktion af de små intrahepatiske galdegange. Dette leder efterfølgende til galdestase, portal inflammation, progressiv fibrose og leversvigt
  • Andre konsekvenser af primær biliær cirrose er hyperlipidemi, nedsat knogledannelse og udvikling af osteoporose og steatoré
  • Tilstanden kan optræde sammen med andre autoimmune sygdomme6,11

Histologisk klassificering

  • Stadium I
    • Inflammation i portalrummet
  • Stadium II
    • Inflammationen afficerer leverparenkymet
  • Stadium III
    • Ardannelse med fibrose
  • Stadium IV
    • Cirrose med regenerative knuder

Disponerende faktorer

  • Arvelig komponent
    • Synes at være af mindre betydning
    • Øget forekomst blandt førstegradsslægtninge12,13. Association til visse HLA-haplotyper14
  • Kan være associeret med andre autoimmune sygdomme som scleroderma, Sjøgrens syndrom og hypotyreose
  • Rygning

ICPC-2

ICD-10

  • K74 Bindevævsdannelse i lever og skrumpelever
    • K74.3 Cirrhosis biliaris primaria

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Høje alkaliske fosfataser, positivt mitokondrieantistof (AMA), antinukleær antistof-screening på hep-2 celler (ANA hep-2) og højt IgM giver mistanke om diagnosen15
  • Diagnosen verificeres/støttes gennem en histologisk vurdering af grovnåls leverbiopsi
  • Histologien kan også afklare, hvilket stadium sygdommen er i

Differentialdiagnoser

Sygehistorie

  • Hos enkelte (20-60%) opdages sygdommen tilfældigt i et asymptomatisk stadium på grund af tilfældige fund i laboratorieprøver16
    • De fleste vil udvikle symptomer, efterhånden som sygdommen progredierer
  • Tidlige tegn
    • Træthed (65-85%), generende kløe (25-70%) og uforklarlig hyperlipidæmi (op til 85%) er de hyppigste tidlige symptomer og tegn
  • Senere tegn
    • Symptomer på levercirrose og portal hypertension opstår sent i forløbet - herunder blødende øsofagusvaricer, steatore, osteomalaci og osteoporose
    • Ikterus, hyperpigmentering og xantelasmer ses i senstadiet

Kliniske fund

  • Hepatosplenomegali
  • Hyperpigmentering
  • Xantomatøse læsioner kan forekomme i hud, sener eller omkring øjenbryn
  • Ikterus kan optræde, men er et sent indsættende tegn
  • Sekundære forandringer til levercirrose
    • Typiske fund er ikterus, spider nævi, palmart erytem, øget venetegning på abdomen, Depuytrens kontraktur, gynækomasti, små testikler og symptomer på encefalopati
  • Keratokonjunktivitis sicca forekommer hos ca. 75%
  • Sklerodermi kan forekomme hos op til 10%

Supplerende undersøgelser

  • Albumin, alkalisk fosfatase, gammaglutamyl transpeptidase, ALAT, bilirubin, anti-mitochondrieantistof, ANA hep-2, IgM, kolesterol, protrombin
  • Kolestatisk mønster
    • Alkalisk fosfatase (ALP) og GT kan være meget forhøjede (2-10 gange)17
    • ALP-værdien er ikke egnet som prognostisk markør
    • ALAT er som regel beskedent forhøjet
    • Bilirubin stiger ved progredierende sygdom
  • Andre prøver
    • Forlænget protrombintid kan indikere malabsorption af K-vitamin
    • Hyperkolesterolemi kan foreligge hos op til 85%18
      • Både serumkolesterol og triglycerider kan være forhøjede
      • Det er ingen klar korrelation mellem hyperkolesterolæmi og xantelasmer ved primær biliær cirrose
  • Antistoffer15
    • Anti-mitokondrieantistoffer synes at have en meget høj sensitivitet (98%), men specificiteten er lavere
      • Mellem 90 og 95% af de med en titer på 1/40 eller højere af anti-mitochondrieantistoffer har primær biliær cirrose19
    • ANA-hep2 har en sensitivitet på ca. 90% og specificitet på ca. 95%
    • Glat muskelcelleantistof er forhøjet hos 66%
    • Rheuma-faktor optræder hos 70%
    • Antithyreoide antistoffer optræder hos 40%

Andre undersøgelser

  • Ultralyd
    • Foretages for at udelukke obstruktion i koledokus og galdesten
  • CT og MR kan have værdi
  • Leverbiopsi
    • Kan give diagnosen og klargøre, hvilket stadium sygdommen befinder sig i, men nytten af prøven er omdiskuteret20
  • Knoglemassetæthed
    • Metabolismen af calcium og vitamin D er næsten altid normal hos anicteriske patienter21

Hvornår skal patienten henvises

  • Ved klinisk og biokemisk mistanke om tilstanden

Behandling

Behandlingsmål

  • At reducere progressionen i sygdommen

Generelt om behandlingen

  • Primært symptomatisk
  • Det er holdepunkter for, at behandling med ursodeoksykolsyre har en gunstig effekt

Medicinsk behandling

Ursodeoksykolsyre (udleveres kun fra specialafdelinger)

  • Virkningsmekanisme
    • Er en galdesyre med færre hepatotoksiske egenskaber end de endogene galdesyrer. Den konkurrerer med de endogene galdesyrer om absorptionen i den terminale ileum22
    • Ved kontinuerlig behandling vil denne blive den dominerende galdesyre og udgør 40-50% af den totale galdesyre-pool23
    • Virkningsmekanismen er sandsynligvis multifaktoriel6
  • Effekt
    • Kan have symptomatisk effekt og give biokemisk bedring. Men behandlingen har ingen effekt på mortalitet, og den udsætter heller ikke tidspunktet for transplantation24
    • Effekten er både symptomatisk og biokemisk2, men 1 ud af 3 har inkomplet respons
    • Effekten er størst ved tidlig igangsat behandling
    • Reducerer samtidigt serumkolesterol (særlig LDL) og reducerer dannelsen af xantelasmer25
  • Indikation
    • Anbefales til patienter med positive antimitokondrieantistoffer og skæve leverfunktionsprøver26
    • Leverbiopsi er ikke påkrævet6
    • Det er usikkert, om patienter med normal leverbiokemi har gavn af behandlingen26
  • Dosering
    • 13-15 mg/kg dagligt6,27,24
    • Det kan blive aktuelt at øge dosen gradvis over 1-2 uger for at undgå ubehag så som kløe og løs afføring6
  • Ulemper
    • Største ulempe med behandlingen er behovet for langtidsbehandling6
    • Evt. beskeden vægtstigning, omkring 2 kg over de første 1-2 år28

Anden medikamentel behandling

  • Antiinflammatoriske medikamenter:
    • Immunosuppresiva og antiinflammatoriske medikamenter har vist skuffende effekter29
    • Steroider synes ikke at påvirke sygdomsforløbet gunstigt29
  • Kløe er ofte hovedproblemet
    • Colestyramin 2-4 g ca. 15 min. før et måltid 2-3 gange dagligt kan have god effekt30
    • Antihistaminer kan forsøges
    • Rifampicin 150-600 mg daglig kan anvendes i refraktære tilfælde og giver hurtig lindring, men kan være hepatotoksisk og kan desuden i sjældne tilfælde give knoglemarvsaplasi31
  • Ved steatoré
    • Fedtrestriktioner
    • Evt. tilskud af mellemkædede triglycerider i stedet for langkædede forbindelser
    • Tilskud af fedtløselig vitaminer, særlig vitamin D, evt. vitamin A, kan blive aktuelt
  • Hyperlipidæmi
    • Kan reduceres med ursodeoksykolinsyre eller med statiner32
  • Ved osteoporose og osteomalaci
    • Bør der gives kalktilskud og en potent vitamin D-analog (alfakalcidol - 0,5-1 mikrog i døgnet) evt. kalcitriol, evt. bisfosfonat2,33
    • Bruges potente vitamin D-analoger, skal serumcalcium kontrolleres regelmæssigt hver 3.-4. uge

Anden behandling

Levertransplantation

  • Bliver nødvendig hos den del af patienterne, der udvikler leversvigt
  • 1-års og 5-års overlevelse hos patienter med fremskreden primær biliær cirrose, som har fået foretaget en levertransplantation, er fundet til at være 92% og 85%34
  • Slaphed og kløe vil ofte forsvinde, og den metabolske knoglesygdom vil blive bedre, efter forbigående at have været værre de første 6-12 måneder
  • Kumulativ risiko for recidiv er 15% efter 3 år - og 30% efter 10 år
  • Det er usikkert, hvilken effekt ursodeoksykolsyre har ved recidiv35

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Er asymptomatisk i årevis før diagnosen stilles
    • Et studie har vist, at 76% af asymptomatiske patienter med anti-mitokondrieantistoffer > 1/40 efterhånden udvikler symptomer17
  • Forløbet er meget variabelt og vanskeligt at forudsige

Komplikationer

  • Leversvigt
  • Blødende øsofagusvaricer
  • Osteoporose
  • Malabsorbtion
  • Øget risiko for andre samtidige autoimmune sygdomme, herunder Sjøgrens syndrom, sklerodermi, thyreoidit
  • Øget risiko for hepatocellulært karcinom36
  • Trods en signifikant stigning i lipidværdierne findes der ikke bevis for, at prævalensen af aterosklerotisk sygdom og kardiovaskulær mortalitet er øget ved primær biliær cirrose18,37

Prognose

  • Nogle vil aldrig få symptomer (1/4), mens andre kan have et meget aggressivt forløb
  • Prognostiske markører
    • Der findes i dag ingen gode prædiktive modeller, som kan give pålidelige indikationer omkring prognosen i de tidlige stadier af sygdommen
    • Høj alder, stigende bilirubin, lavt albumin, lav normotest, ascites, gastrointestinal blødning indikerer en dårlig prognose
  • Overlevelse
    • Gennemsnitlig overlevelse efter symptomdebut var tidligere 10 år
    • Effektiv behandling har reduceret behovet for transplantation og forbedret overlevelsen38,39
    • I dag nærmer overlevelsen sig en normal livslængde, hvis behandlingen initieres tidligt40

Opfølgning

  • Tilstanden monitoreres ved at følge leverbiokemien6
  • Bedring
    • Et initialt respons vil ses inden for 4-6 uger
    • Ca. 80-90% vil få komplet remission i løbet af 3 måneder
    • Normalisering af biokemiske værdier vil indtræde i løbet af 2 år hos 20% af patienterne41, denne normalisering vil optræde hos yderligere 15% efter 5 år
    • En hurtig initial bedring følges typisk af en mere langsom, kontinuerlig bedring
  • Ingen andre opfølgningstest er påkrævet, og leverbiopsi gentages ikke rutinemæssigt for at bedømme behandlingseffekten

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Illustrationer

Kilder

Referencer

  1. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353: 1261-73. NEJM
  2. Talwalkar JA, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2003; 362: 53-61. PubMed
  3. Prince MI, Chetwynd A, Diggle P, Jarner M, Metcalf JV, James OF. The geographical distribution of primary biliary cirrhosis in a well-defined cohort. Hepatology 2001; 34: 1083-88. PubMed
  4. Lazaridis KN, Talwalkar JA. Clinical epidemiology of primary biliary cirrhosis: incidence, prevalence, and impact of therapy. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 494-500. PubMed
  5. Kim WR, Lindor KD, Locke GR III, et al. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community. Gastroenterology 2000; 119: 1631-6. Gastro
  6. Lindor K. Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2008; 357: 1524-9. NEJM
  7. Jones DEJ. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2008; 12: 305-21. PubMed
  8. He XS, Ansari AA, Ridgway WM, Coppel RL, Gershwin ME. New insights to the immunopathology and autoimmune responses in primary biliary cirrhosis. Cell Immunol 2006; 239: 1-13. PubMed
  9. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology 2003; 38: 1250-7. PubMed
  10. Ueno Y, Moritoki Y, Shimosegawa T, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis: what we know and what we want to know about human PBC and spontaneous PBC mouse models. J Gastroenterol 2007; 42: 189-95. PubMed
  11. Kumagi T, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis. Orphan J Rare Dis 2008; 3: 1-17. PubMed
  12. Bach N, Schaffner F. Familial primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1994; 20: 698-701. PubMed
  13. Jones DE, Watt FE, Metcalf JV, Bassendine MF, James OF. Familial primary biliary cirrhosis reassessed: a geographically-based population study. J Hepatol 1999; 30: 402-7. PubMed
  14. Jones DE. Pathogenesis of primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39: 639-48. PubMed
  15. Selmi C, Zuin M, Gershwin ME. The unfinished business of primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2008; 49: 451-60. PubMed
  16. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. An exploratory population-based case-control study of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31: 1055-60. PubMed
  17. Mitchison HC, Bassendine MF, Hendrick A, et al. Positive antimitochondrial antibody but normal alkaline phosphatase: is this primary biliary cirrhosis? Hepatology 1986; 6: 1279-84. PubMed
  18. Crippin JS, Lindor KD, Jorgensen RA, et al. Hypercholesterolemia and atherosclerosis in primary biliary cirrhosis: what is the risk? Hepatology 1992; 15: 858-62. PubMed
  19. Walker JG, Doniach D, Roitt IM, Sherlock S. Serological tests in diagnosis of primary biliary cirrhosis. Lancet 1965; 1: 827-31. PubMed
  20. Zein CO, Angulo P, Lindor KD. When is a liver biopsy needed in the diagnosis of primary biliary cirrhosis? Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 89-96. PubMed
  21. Compston JE. Hepatic osteodystrophy: vitamin D metabolism in patients with liver disease. Gut 1986; 27: 1073-90. Gut
  22. Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid "mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders." J Hepatol 2001; 35: 134-46.
  23. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36: 525-31. PubMed
  24. Gong Y, Huang ZB, Christensen E, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. In: The Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD000551. Cochrane
  25. Balan V, Dickson ER, Jorgensen RA, Lindor KD. Effects of ursodeoxycholic acid on serum lipids of patients with primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1994; 69: 923-29. PubMed
  26. Heathcote EJ. Management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31: 1005-13. PubMed
  27. Angulo P, Dickson ER, Therneau TM, et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial. J Hepatol 1999; 30: 830-5. PubMed
  28. Siegel JL, Jorgensen R, Angulo P, Lindor KD. Treatment with ursodeoxycholic acid is associated with weight gain in patients with primary biliary cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2003; 37: 183-5. PubMed
  29. Silveira MG, Lindor KD. Treatment of primary biliary cirrhosis: therapy with choleretic and immnosuppressive agents. Clin Liver Dis 2008; 12: 425-43. PubMed
  30. Tandon P, Rowe BH, Vandermeer B, Bain VG. The efficacy and safety of bile acid binding agents, opioid antagonists, or rifampin in the treatment of cholestasis-associated pruritus. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528-36. PubMed
  31. Prince MI, Burt AD, Jones DE. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Gut 2002; 50: 436-39. Gut
  32. Ritzel U, Leonhardt U, Näther M, Schäfer G, Armstrong WW, Ramadori G. Simvastatin in primary biliary cirrhosis: effects on serum lipids and distinct disease markers. J Hepatol 2002; 36: 454-8. PubMed
  33. Zein CO, Jorgensen RA, Clarke B, et al. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2005; 42: 762-71. PubMed
  34. 1999 annual report of the US Scientific Registry of Transplant Recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network: transplant data 1989-1998. Rockville, MD: HHS, HRSA, OSP, DOT, and UNOS, 2000.
  35. Liermann Garcia RF, Evangelista Garcia C, McMaster P, Neuberger J. Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center. Hepatology 2001; 33: 22-27. PubMed
  36. Nijhawan PK, Therneau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999; 29: 1396-98. PubMed
  37. Longo M, Crosignani A, Battezzati M, et al. Hyperlipidemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut 2002; 51: 265-69. Gut
  38. Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1529-38. PubMed
  39. ter Borg PCJ, Schalm SW, Hansen B, van Buuren HR. Prognosis of ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis: results of a 10-yr cohort study involving 297 patients. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2044-50. PubMed
  40. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chrétein Y, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005; 128: 297-303. Gastro
  41. Jorgensen RA, Dickson ER, Hofmann AF, Rossii SS, Lindor KD. Characterization of patients with a complete biochemical response to ursodeoxycholic acid. Gut 1995; 36: 935-8. Gut

Fagmedarbejdere

  • Ole Haagen Nielsen, professor, overlæge, dr. med, Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital
  • Hans Christian Kjeldsen, speciallæge i almen medicin, ph.d., Aarhus Universitet, afd. for almen medicin. Praktiserende læge, Århus
  • Eiliv Brenna, overlege, Medisinsk afdeling, Regionsygehuset i Trondheim
  • Svein Ødegaard, overlege og professor, Haukeland sygehus og Nationalt senter for gastroenterologisk ultrasonografi, Bergen
  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim (tilpasning til NEL)

Datoer

  • Publiceret: 17.12.2008
  • Seneste redaktionelle revidering: 12.01.2010