• Mave/tarm
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Leverskader, medikamentinduceret
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Leverskader, medikamentinduceret

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Leverskader, lægemiddelinduceret

Basisoplysninger

Definition

  • Hepatotoksicitet er en skade på leveren, der medfører nedsat leverfunktion, og som skyldes eksponering for et lægemiddel eller et andet ikke-infektiøst stof1
  • Skelnen mellem skade og funktion er vigtig, idet klinisk betydende sygdom primært optræder, når skaden resulterer i nedsat funktion
  • Leverskade
    • Vurderes ud fra transaminaser (ALAT/ASAT) og basisk fosfatase1
  • Leverfunktion
    • Vurderes ud fra bilirubin, albumin og koagulationsfaktorerne II, VII og X
  • Typisk inddeles leverskaden i følgende grupper1
    • Hepatocellulær skade: ALAT/ASAT er primært forhøjet
    • Kolestatisk skade: basisk fosfatase/bilirubin er primært forhøjet
    • Blandet: såvel ALAT/ASAT som basisk fosfatase/bilirubin er forhøjet i samme grad

Forekomst

  • Incidens
    • Rapporteres at være mellem 1 af 10.000 til 1 af 100.000 tilfælde årligt i baggrundsbefolkningen 2. Den sande incidens er dog vanskelig at fastslå, idet der sandsynligvis er en betydelig underrapportering1,2. Omvendt antages det, at ca. 1 af 100 patienter som behandles med lægemidler, får symptomer på abnorm leverfunktion
  • Alder og køn
    • Voksne er mere sårbare for hepatotoksicitet end børn, og kvinder er oftere ramt end mænd1
  • Lægemiddeludløst leversygdom er ansvarlig for
    • 2-5% af alle tilfælde af ikterus
    • 10% af alle indlæggelser under diagnosen akut hepatitis
    • 10% af alle tilfælde af akut leversvigt
  • Lægemidler
    • Kun et fåtal af lægemidler forårsager en klinisk manifest leverskade hos over 1% af alle, som behandles
    • Isoleret stigning af leverenzymer er en bivirkning for mange lægemidler (subklinisk leversygdom)
  • I USA
    • Lægemiddelinduceret leverskade er den hyppigste årsag til tilbagetrækning af medicin fra markedet i USA, og det udgør mere end halvdelen af alle tilfælde med akut leversvigt3
    • Er lægemiddelinduceret hepatotoksicitet den hyppigste årsag til akut leversvigt, som kræver levertransplantation (hyppigst paracetamol)4

Ætiologi og patogenese

  • Leverskade er en kendt bivirkning af en række lægemidler5, og hvert lægemiddel har dets eget skadesmønster3
  • Hyppigst ses en stigning i leverenzymniveauet uden at patienten har kliniske symptomer på leversygdom
  • Forklaringen er leverens store kapacitet for at hele skaden ved udvikling af adaptiv tolerance

Eksponering og skade

  • Der er beskrevet enkelte tilfælde med akut hepatitis og deraf følgende akut leversvigt efter brug af lægemidler i terapeutiske doser6, men sammenhængen er ikke altid veldokumenteret7
  • Mere almindelig er en mindre alvorlig leveraffektion, når medikamentet bruges i terapeutiske doser
  • Skaderne kan opstå efter lang eller kort tids brug, afhængig af mekanismerne, som ligger bag8
  • Mange almindelige lægemidler kan give leverbivirkninger, men det er sjældent, at lægemidler udløser manifest leverskade
  • Graden af leverskade vil afgøre, om seponering af medikamentet bliver nødvendig
  • Paracetamol er den hyppigste årsag til lægemiddelinduceret hepatotoksicitet1, og dødelig dosis angives til 15-25 g9. Alkoholbrug og faste synes at sænke tærsklen for paracetamols hepatotoksicitet10

Inddeling efter patogenese

  • Leverbivirkninger af lægemidler kan efter patogenesen inddeles i:8,11
    • toksiske reaktioner,
    • idiosynkratiske immunologiske reaktioner ("drug-hypersensitivity syndrome")12
    • og idiosynkratiske metaboliske reaktioner

Skadesmekanismer

  • Lægemiddelinduceret hepatotoksicitet kan ikke anskues som en enkelt sygdom1
  • De forskellige typer lægemiddeludløste leveraffektioner har karakteristiske fund, som kan sige noget om hvilke mekanismer, der forårsager skaden
  • Toksisk leverskade
    • Er en dosisafhængig affektion, og skaden skyldes oftest toksiske metabolitter
    • Tilstanden ses hos personer, som indtager en tilstrækkelig stor mængde af medikamentet. Skaden kan påvises efter få dage ved for eksempel akut overdosering
    • Ved kronisk overdosering kan bivirkningen opstå efter måneder eller år
  • Idiosynkratisk immunologisk leveraffektion
    • Er ikke dosisafhængig
    • Der kan derudover foreligge immunologiske symptomer som udslæt, feber eller lymfeknudesvulst
    • Denne tilstand optræder oftest efter 1-6 ugers behandling, og symptomerne går ofte over i løbet af nogle uger efter, at lægemidlet er seponeret
  • Idiosynkratisk metabolisk leveraffektion
    • Kan opstå hos personer, som kan have afvigende metabolisme eller ændret følsomhed over for et lægemiddel
    • Reaktionen er ikke dosisrelateret, men leveraffektionen kan forsvinde ved dosisreduktion
    • Tilstanden opstår typisk efter lang tids behandling, og forsvinder nogle uger efter afsluttet behandling

Disponerende faktorer

  • Stofmisbrug
  • Overvægt og underernæring
  • Graviditet, indtagelse af andre samtidige medikamenter og tidligere lægemiddelreaktioner øger følsomheden for hepatotoksicitet
  • Eksisterende leversygdom og anden samtidig sygdom synes at have større effekt på evnen til at blive rask på grund af leverskaden - end på sandsynligheden for at udvikle skade13
  • Genetisk variabilitet er formentlig den væsentligste disponerende faktor for hepatotoksicitet14,15

Eksempler på lægemidler og skadeseffekter3

  • Paracetamol
    • Øget dosis giver nekrose af hepatocytter
  • Amiodaron
    • Kumulativ dosering giver steatohepatitis
  • Kokain
    • Øget dosis giver iskæmisk nekrose
  • Cyklofosfamid
    • Øget dosis medfører nekrose af hepatocytter
    • Bliver værre, hvis transferaserne er forhøjet
  • Cyklosporin
    • Øget dosis giver kolestatisk skade
  • Metotrexat
    • Øgede eller kumulerede doser giver nekrose af hepatocytter og fibrogenese
  • P-piller
    • Kumulative doser er forbundet med leveradenomer

ICPC-2

ICD-10

  • K71 Toksisk leversygdom
    • K71.0 Toksisk leversygdom m cholestase
    • K71.1 Toksisk leversygdom m necrose
    • K71.2 Toksisk leversygdom m akut hepatitis
    • K71.3 Toksisk leversygdom m hepatitis chronica persistens
    • K71.4 Toksisk leversygdom m hepatitis chronica lobularis
    • K71.5 Toksisk leversygdom m hepatitis chronica activa
    • K71.6 Toksisk leversygdom ikke klassificeret andetsteds
    • K71.7 Toksisk leversygdom m fibrose og cirrhose
    • K71.8 Toksisk leversygdom m andre leversygdom
    • K71.9 Toksisk leversygdom uden specifikation

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Abnorme biokemiske leverparametre hos en patient, som bruger et potentielt hepatotoksisk lægemiddel
    • Vurder om der foreligger et hepatocellulært eller kolestatisk mønster - forskellige præparater har forskellige skademekanismer1
  • Evt. ikterus
  • Diagnosen er ofte en eksklusionsdiagnose, og det er rimeligt at foretage biokemisk og serologisk udredning med henblik på andre årsager til leversygdom
  • Diagnosen stilles ved bedring af symptomer og laboratorieprøver efter en seponering

Differentialdiagnoser

Sygehistorie

  • Kan være asymptomatisk og opdages tilfældigt på blodprøver
  • Vage symptomer som træthed, nedsat madlyst, kvalme, ubehag i øvre højre del af abdomen og mørk urin kan være de første tegn på hepatotoksicitet
  • Latensperioden, fra lægemiddelbrug til leverskade optræder, er meget variabel
  • Kan udvikle sig som fulminant hepatitis
  • Kan ligne viral hepatitis (hepatocellulært mønster) eller galdegangs obstruktion (kolestatisk mønster)
    • Hepatocellulært mønster: medfører ofte træthed, mavesmerter og ikterus - og forhøjet ALAT
    • Kolestatisk mønster: er karakteriseret ved ikterus og kløe - og forhøjet basisk fosfatase
  • Paracetamol er den hyppigste årsag til lægemiddelinduceret hepatotoksicitet1

Afklarende spørgsmål

  • Bruger patienten lægemidler, håndkøbspræparater, homøopatmedicin, alternativ medicin?
  • Foreligger der en klar sammenhæng i tid (mindre end tre måneder)?
  • Er det kendt, at lægemidlet kan give leveraffektion? Giver lægemidlet ofte leveraffektion?
  • Foreligger der risikofaktorer som alkoholoverforbrug, svangerskab eller høj alder?
  • Stemmer patientens leverenzymmønster overens med det, som ofte forekommer ved det aktuelle lægemiddel?
  • Findes allergiske symptomer?
  • Normaliseres leverskaden efter seponering?
    • Kolestatiske skader tager op til flere måneder til år, mens hepatocellulære skader repareres inden få uger
  • Findes der holdepunkter for anden årsag til leveraffektion?

Kliniske fund

  • Evt. ikterus

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Aktuelle prøver
  • Vurderinger
    • Hepatocellulært mønster: forhøjet ALAT
    • Kolestatisk mønster: forhøjet basisk fosfatase
    • ASAT og LDH har begrænset diagnostisk værdi, men kan give supplerende information om skadetype og -omfang

Differentialdiagnostiske vurderinger

  • Hepatitisserologi
    • Hepatitis A (IgM antistof), B (overfladeantigen), C (hepatitis C antistof), Epstein-Barr-virus og cytomegalovirus
  • Kronisk hepatitis
    • ANA og antistoffer mod glat muskulatur og mitokondrier

Andre undersøgelser

  • Ultralyd, CT, evt. MR og leverbiopsi kan være vigtige differentialdiagnostiske hjælpemidler
  • ERCP?

Hvornår skal patienten henvises

  • En patient, som har almene symptomer, og/eller ikterus eller andre tegn til leversvigt (lavt niveau af koagulationsfaktor II, VII, X og albumin), bør indlægges på sygehus

Behandling

Behandlingsmål

  • At forhindre yderligere leverskade

Generelt om behandlingen

  • Ofte forsvinder lægemiddeludløste leverskader ved seponering af aktuelle medikament
  • Ved et billede af akut hepatitis bør alle lægemidler, undtaget dem, som er absolut livsnødvendige - eksempelvis insulin, seponeres

Seponering

  • Ved behandling med metotrexat, valproat, nitrofurantoin eller metyldopa bør lægemidlet seponeres, hvis leverenzymerne har været forhøjede i mere end 3-6 måneder, uanset hvor stor stigningen har været. Disse lægemidler kan give leverskade selv ved moderat stigning i leverenzymer
  • Ved basisk fosfatase på mere end to til tre gange eller ALAT på mere end tre til fem gange over øvre referenceværdi skal medikamentet seponeres - også uden symptomer
  • Ved lavere værdier for basisk fosfatase og ALAT samt manglende symptomer kan behandlingen som hovedregel fortsætte, med regelmæssige kontroller af leverenzymerne

Medikamentel behandling

  • Ursodeoxykolsyre ved kolestatisk skade?
    • Effekten er ej dokumenteret
  • Ved paracetamolforgiftning
    • Anvendes N-acetylcystein hurtigt17
  • Ved valproatforgiftning
    • Bruges carnitin intravenøst18

Anden behandling

  • Levertransplantation kan i nogle tilfælde blive aktuelt

Forebyggende behandling

  • Hyppige kontroller af leverenzymer hos patienter, som i udgangspunktet er leverraske, men som skal starte med et potentielt hepatotoksisk medikament, kan være nyttig med henblik på at følge progressionen
  • Blodprøver bør udføres ved kliniske symptomer som mavesmerter, træthed, nedsat almentilstand, kvalme/opkast eller ikterus
  • Blodprøver bør desuden udføres hos specielle risikogrupper

Observation

  • Biokemisk monitorering
    • Tilstanden skal følges med gentagne prøver

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Man bliver almindeligvis fuldstændigt kureret, men det kan tage flere uger eller måneder og er meget variabel1
  • Bedring sker ikke nødvendigvis straks lægemidlet er seponeret. Nogle gange forværres tilstanden, og efter en tid går den over i en langvarig rekonvalescensfase

Prognose

  • Tilstanden er som oftest reversibel, hvis lægemidlet, som har udløst skaden, seponeres
  • Lægemiddelinduceret hepatocellulær skade ledsaget af ikterus er forbundet med øget mortalitet eller behov for levertransplantation - end en tilsvarende kolestatisk eller blandet skade19,20
  • Kombinationen ikterus, reduceret leverfunktion og encefalopati indikerer en særlig alvorlig leverskade, og syndromet har en dårlig prognose uden levertransplantation17

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Kilder

Referencer

  1. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354: 731-9. NEJM
  2. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002; 36: 451-5. PubMed
  3. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474-85. NEJM
  4. Lee WM. Drug-induced acute liver failure in the United State 2005: results from the U.S. Acute Liver Failure Study Group. FDA-PhRMA-AASLD Hepatotoxicity Steering Committee meeting 28 January 2005. (Accessed January 20, 2006, at http://www.fda.gov/cder/livertox/presentations2005/William_Lee.ppt.)
  5. Biour M, Poupon R, Grange J-D, Chazoillères O, Levy V-G, Bodin F et al. Hépatotoxicité des médicaments. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16: 64 - 88. PubMed
  6. Hallas J, Gram LF, Grodum E, Damsbo N, Brøsen K, Hagfeldt T et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 61 - 8. PubMed
  7. Davies M, Williams R. Hepatic disorders. I: Davies DM, red. Textbook of adverse drug reactions. 5. utg. Oxford: Oxford Medical Publications, 1991: 275 - 338.
  8. Liss G, Lewis JH. Drug-induced liver injury. Exp Opin Drug Metabolism Toxicol 2009; 5: 843-60. PubMed
  9. Prescott LF, Critchley JA. The treatment of acetaminophen poisoning. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1983; 23: 87-101. PubMed
  10. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophen hepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA 1994; 272: 1845-50. JAMA
  11. Pessayre D. Mechanisms of drug-induced hepatic injury. I: Stricker BHC, red. Drug-induced hepatic injury. 2. utg. Amsterdam: Elsevier, 1992: 23 - 49.
  12. Knowles SR, Uetrecht J, Shear NH. Idiosyncratic drug reactions: the reactive metabolite syndromes. Lancet 2000; 356: 1587-91. PubMed
  13. Russo MW, Watkins PB. Are patients with elevated liver tests at increased risk of drug-induced liver injury? Gastroenterology 2004; 126: 1477-9. Gastro
  14. Larrey D, Pageaux GP. Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity. J Hepatol 1997; 26: Suppl 2: 12-21.
  15. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics -- drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med 2003; 348: 538-49. NEJM
  16. Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 308-10. PubMed
  17. Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005; 41: 1179-97. PubMed
  18. Bohan TP, Helton E, McDonald I, et al. Effect of l-carnitine treatment for valproate-induced hepatotoxicity. Neurology 2001; 41: 1405-9. Neurology
  19. Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 2005; 42: 481-9. PubMed
  20. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512-21. Gastro
  21. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002; 22: 145-55. PubMed

Fagmedarbejdere

  • Ole Haagen Nielsen, professor, overlæge, dr. med, Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital
  • Mark Ainsworth, overlæge, dr.med., Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital
  • Hans Christian Kjeldsen, speciallæge i almen medicin, ph.d., Aarhus Universitet, afd. for almen medicin. Praktiserende læge, Århus
  • Hermod Petersen, professor Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet og overlege Medisinsk afdeling, Regionsygehuset i Trondheim
  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim
  • Eiliv Brenna, overlege, Medisinsk afdeling, Regionsygehuset i Trondheim

Datoer

  • Publiceret: 25.08.2010
  • Seneste redaktionelle revidering: 25.08.2010