• Ortopædi
  •  : Tilstande og sygdomme
  •  : Pagets syndrom
   Udskriv

Kommentar til artiklen

Kontakt redaktionen

Pagets syndrom

Lægehåndbogen - http://www.laegehaandbogen.dk

Pagets syndrom

Basisoplysninger

Definition

  • Betegnes også osteitis deformans, det er en knogledysplasi af ukendt årsag. Blev beskrevet første gang i 1877 af J. Paget1
  • Osteitis deformans er en fokal eller multifokal knoglesygdom med øget osteoklastisk knogleresorption og sekundært øget knogledannelse, som medfører abnormt knoglevæv med nedsat styrke2,3
  • Sygdommen kan være årsag til smerter, deformitet og øget varme, men er hos de fleste patienter asymptomatisk
  • Osteitis deformans kan kompliceres af frakturer, artrose, høretab, spinalstenose, kompression af perifere nerver, vaskulære "steal-fænomener", hjertesvigt, hyperkalkæmi, nyresten og hyperurikæmi
  • I sjældne tilfælde ses malign degeneration i form af osteosarkom

Forekomst

  • Manifesterer sig almindeligvis efter 50-årsalderen
  • Rammer noget oftere mænd end kvinder
  • Geografisk variation i forekomst
    • I Skandinavien er den meget sjælden
    • I Storbritannien og Tyskland findes den hos 3-4% af alle mennesker over 50 år4
  • Såkaldt "juvenil" Paget's sygdom er en ekstremt sjælden autosomal recessiv tilstand. Den er karakteriseret ved døvhed, brud og deformiteter, som skyldes generaliseret, livslang accelereret knogleomsætning, almindeligvis på grund af osteoprotegerin-mangel5

Ætiologi og patogenese

  • Ukendt ætiologi, både genetiske og miljømæssige faktorer synes at være af betydning6,7, blandt andet at tilstanden kan være virusbetinget (paramyxovirus)8
  • Mutation i genet for sequestosome-1 ses i ca. halvdelen af de familiære tilfælde og hos ca. 15% af sporadiske tilfælde. Men årsagen til de øvrige tilfælde er fortsat ukendt
  • Er tidligt i forløbet ofte monostotisk, men bliver hyppig udbredt til større områder i skeletsystemet
    • Hyppigst angribes tibia, femur, pelvis, columna og kraniet
    • Osteolytiske områder progredierer ca. 1 cm per år

Patofysiologi

  • Inflammatorisk præget tilstand hvor nedbrydning (osteoklasten er "kæltringen") og nydannelse af knogle sker på en ukoordineret måde
  • Osteoklasternes knogleresorberende funktion er betydelig forstærket som følge af øget antal, størrelse og resorptionsaktivitet9
  • Der indtræder en progredierende desorganisering i knoglestrukturen og en deformering i knoglen som helhed
  • Den normale cortex erstattes af et groft uregelmæssigt trabekulært knoglevæv
  • Samtidig bliver knoglen tykkere, fordi der sker en livlig knoglenydannelse både på dens ydre og indre overflade
  • Der bliver efterhånden kun en lille forskel mellem cortical knogle og marvhulen
  • Knoglestyrken svækkes betydeligt, og særlig i de lange rørknogler fører det til deformering og evt. patologisk fraktur

Disponerende faktorer

  • Virusinfektion?

ICPC-2

ICD-10

  • M88 Paget's deformerende knoglelidelse
    • M88.0 Paget's sygdom i kranieknogle
    • M88.8 Paget's sygdom i andre knogler
    • M88.9 Paget's sygdom uden specifikation

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Røntgenfund kan vise typisk patologi
  • Isotopscintigrafi kan afdække "varme" områder

Differentialdiagnoser

  • Malign tumor

Sygehistorie

  • Tidligt er sygdommen asymptomatisk
  • Efterhånden opstår lokale symptomer i form af ubehag og lette smerter, oftest fra skelettet, disse er som regel konstante og værst om natten10
  • Smerterne kan blive intense
  • Ved patologisk fraktur skifter smerterne ofte karakter og opleves mere som belastningssmerter
  • Krumningen af knogler giver fejlbelastning og sekundær artrose
  • Ved affektion af kraniet kan der opstå hovedpine, otosklerose kan give døvhed og kompression af synsnerven kan i nogle tilfælde give blindhed

Kliniske fund

  • Tilstanden kan ramme flere knogler hos samme patient, men vil ikke krydse et led
  • På grund af øget blodforsyning vil benet være varmt at røre ved i de tilfælde, hvor knoglen ligger tæt op til huden (for eksempel i tibia)
  • Benvævet kan være meget blødt eller meget hårdt og dermed deformeres
  • Man vil ofte se et stort kranium, bøjet tibia og øget kyfose
  • Evt. døvhed eller blindhed på grund af nervekompression11
  • Patologiske frakturer og ledsmerter er andre henvendelsesårsager

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • ALP (alkalisk phosphatase) er forhøjet12 og reflekterer både udbredelse og aktivitet i sygdommen
  • Calcium og fosfat er normale. Hyperkalkæmi er sjælden3
    • Måling af s-Calcium og 25-hydroxyvitamin D er en god ide for at udelukke primær hyperparatyreoidisme og vitamin D-mangel13
  • Hydroxyprolin er forhøjet i serum og i urin

Andre undersøgelser

Røntgen

Pagets sygdom, tibia

  • Tilstanden kan opdages tilfældigt på røntgenbilleder
  • Angrebne knogler er generelt fortykkede
  • Lange rørknogler vil være bueformet deformerede
  • Angrebne hvirvelkorpora kan ses skleroserede

Scintigrafi

  • Radioisotopscan vil vise "varme" områder og dokumenterer omfanget af sygdommen14
  • "Modne" læsioner kan imidlertid være "kolde", fordi den patologiske aktivitet er ophørt

Andre billedundersøgelser

  • CT- eller MR-scanning, evt. biopsi er aktuel, hvis der er mistanke om malign transformation 3

Hvornår skal patienten henvises?

  • Ved mistanke om tilstanden

Behandling

Behandlingsmål

  • Behandling af smerter og komplikationer

Generelt om behandlingen

  • Behandlingen er en specialistopgave. Der er ingen behandling, der har helbredende effekt
  • De fleste patienter behøver ikke behandling
  • Ved vedvarende smerter og komplikationer er behandling indiceret
  • Behandling af asymptomatiske patienter med affektion af vægtbærende knogle og biokemisk aktiv sygdom bør overvejes for at undgå progression og komplikationer, men god forskningsbaseret viden mangler3
  • Afgørende for behandlingen er dens effekt på symptomer og komplikationer, samt varighed af remission og forekomst af bivirkninger2
  • Calcitonin og etidronat har været brugt ved osteitis deformans i over 30 år. I de senere år er nye og mere potente bisfosfonater blevet afprøvet

Medicinsk behandling

Danske anbefalinger2

  • I Danmark anbefales intravenøs pamidronat 60 mg hver 3. måned, peroral alendronat 40 mg pr. dag i 6 måneder eller peroral risedronat 30 mg pr. dag i 2 måneder frem for calcitonin eller etidronat
  • Zolendronat synes lovende, men dosering og doseringsinterval er endnu ikke afklaret
  • Calcitonin har i dag kun plads i behandlingen ved mistanke om Pagetic steal-syndrom
  • Behandling med bisfosfonater fortsættes, indtil knogleomsætningen vurderet ved alkalisk fosfatase i serum er normaliseret (typisk efter 6-24 måneders behandling)
  • Derefter følges alkalisk fosfatase i serum hver 3.-6. måned, og behandlingen gentages, hvis serum-alkalisk fosfatase stiger mere end ca. 25% over øvre normalværdi
    • Dog er der usikkerhed om, hvor god markør Afos er for aktiviteten i sygdommen15,16
  • Man kan vælge at fortsætte behandlingen, indtil knoglescintigrafi er normaliseret, men fordelen ved dette er ikke dokumenteret

Calcitonin2

  • Administrationsform og effekt
    • Intramuskulært calcitonin 80 IU per dag reducerer knogleomsætningen med ca. 40%, men behandlingen giver almindeligvis ikke fuld kontrol over sygdommen (Ib)17
    • Nasal calcitonin kontrollerer kun lettere grader af sygdommen
  • Effekter
    • Calcitonin reducerer smerterne signifikant
    • Røntgenologisk tilheling af osteolytiske læsioner ses sjældent
    • I ukontrollerede studier er der rapporteret om bedring af høretab, spinal-, nerve- eller rodkompression og hjertesvigt
  • Bivirkninger
    • Som kvalme, flushing, pollakisuri og diaré gør det nødvendigt at seponere behandlingen hos ca. 20%
  • Varighed af effekt
    • Efter seponering stiger knogleomsætningen til udgangsniveau i løbet af seks måneder3

Etidronat17

  • Effekt
    • knogleomsætningen falder med ca. 50% ved behandling med 5,0 mg per kg per dag i seks måneder
    • Tilbagefald ses hos ca. 60% og hos 15-45% udvikles behandlingsresistens
    • Smerterne reduceres signifikant, men der er ikke dokumenteret effekt på de røntgenologiske forandringer
    • Det er kasuistiske meddelelser om effekt på høretab og spinale kompressionssymptomer
  • Virkningstid
    • Det tager ca. 3-4 måneder, før etidronat nedsætter knogle-blod-gennemstrømningen. Det er væsentlig langsommere end ved calcitonin, som virker i løbet af et par uger
  • Bivirkninger
    • Milde gastrointestinale bivirkninger ses hos ca. 10%, forværrede knoglesmerter kan optræde
    • Hæmning af knoglevævets mineralisering kan ses ved behandling med 20 mg pr. kg pr. dag i 6 måneder og ved længere tids behandling med 5 mg pr. kg pr. dag

Andre bisfosfonater

  • Intravenøs behandling med pamidronat, alendronat, risedronat og zolendronat, samt peroral behandling med alendronat og risedronat synes at give lige så god effekt som calcitonin og etidronat2,18,19,20,21,22,23,24
  • Recidiv er sjældnere med de nyere bisfosfonater
  • Enkelte af bisfosfonaterne giver ikke resistensudvikling
  • To nye præparater er zolendronat og osteoprotegerin, som hæmmer osteoklast-aktiviteten25,26,9

Anden behandling

  • Problemer som skyldes øget krumning af underekstremiteter, gangvanskeligheder eller spinal stenose kan afhjælpes med skoopbygning, stok, ortoser eller fysioterapi27
  • Forebyggelse af fald
  • Undgå at løfte tunge ting hvis ryggen er involveret.
  • Undgå overvægt for at mindske belastningen på vægtbærende knogler

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Kronisk, progredierende sygdom

Komplikationer

  • Nervekompressionstilstande på grund af nydannet knogle som trykker på nerver
  • Patologiske frakturer er hyppige, men vil ofte vokse meget hurtigt sammen
  • En lille del af patienterne udvikler Pagets sarcom, en meget malign tumor
  • Man kan også se hjertesvigt udløst af den øgede blodforsyning i læsionerne

Prognose

  • Prognosen er god, og tilstanden påvirker ikke livslængden
  • De fleste behøver ikke behandling

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

  • Pagets syndrom er en knoglesygdom, hvor nydannelse og nedbrydning af knogle foregår på ukoordineret vis
  • Behandlingen er smertestillende medicin. Medikamenter som opbygger knoglevævet (calcitonin og bifosfonater) har også god effekt på smerterne

Hvad findes af skriftlig information?

Animation

Kilder

Referencer

  1. Paget J. On a form of chronic inflammation of bones (osteitis deformans). Trans Med-Chir Soc 1877; 60: 37-63.
  2. Brixen KT, Abrahamsen B, Kassem MS, Mosekilde L. Farmakologisk behandling af osteitis deformans (Pagets knoglesygdom). Ugeskr Læger 2005; 167: 1009-12. Ugeskrift
  3. Whyte MP. Paget's disease of bone. N Engl J Med 2006; 355: 593-600. NEJM
  4. Van Staa TP, Selby P, Leufkens HG, Lyles K, Sprafka JM, Cooper C. Incidence and natural history of Paget's disease of bone in England and Wales. J Bone Miner Res 2002; 17: 465-71. PubMed
  5. Whyte MP, Obrecht SE, Finnegan PM, et al. Osteoprotegerin deficiency and juvenile Paget's disease. N Engl J Med 2002; 347: 175-84. NEJM
  6. Takata S, Yasui N, Nakatsuka K, Ralston SH. Evolution of understanding of genetics of Paget's disease of bone and related diseases. J Bone Miner Metab 2004; 22: 519-23. PubMed
  7. Cavey JR, Ralston SH, Hocking LJ, et al. Loss of ubiquitin-binding associated with Paget's disease of bone p62 (SQSTM1) mutations. J Bone Miner Res 2005; 20: 619-24. PubMed
  8. Roodman GD, Windle JJ. Paget disease of bone. J Clin Invest 2005; 115: 200-8. PubMed
  9. Deftos LJ. Treatment of Paget's disease - taming the wild osteoclast. N Engl J Med 2005; 353: 872-5. NEJM
  10. Altman RD. Musculoskeletal manifestations of Paget's disease of bone. Arthritis Rheum 1980; 23: 1121-7. PubMed
  11. Monsell EM. The mechanism of hearing loss in Paget's disease of bone. Laryngoscope 2004; 114: 598-606. PubMed
  12. Eastell R. Biochemical markers of bone turnover in Paget's disease of bone. Bone 1999; 24:Suppl 5): 49-50.
  13. Rosen CJ, Brown S. Severe hypocalcemia after intravenous bisphosphonate therapy in occult vitamin D deficiency. N Engl J Med 2003; 348: 1503-4. NEJM
  14. Fogelman I, Carr D, Boyle IT. The role of bone scanning in Paget's disease. Metab Bone Dis Relat Res 1981; 3: 243-54. PubMed
  15. Siris ES. Goals of treatment for Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 1999; 14(Suppl 2): 49-52.
  16. Selby PL, Davie MW, Ralston SH, Stone MD. Guidelines on the management of Paget's disease of bone. Bone 2002; 31: 366-73. PubMed
  17. Bouvet JP. Treatment of Paget's disease with salmon thyrocalcitonin. Cooperative double-blind study. Nouv Presse Med 1976; 6: 1447-50. PubMed
  18. Tucci JR, Bontha S. Intravenously administered pamidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Endocr Pract 2001; 7: 423-9. PubMed
  19. Adamson BB, Gallacher SJ, Byars J et al. Mineralisation defects with pamidronate therapy for Paget's disease. Lancet 1993; 342: 1459-60. PubMed
  20. Khan SA, McCloskey EV, Eyres KS et al. Comparison of three intravenous regimens of clodronate in Paget disease of bone. J Bone Miner Res 1996; 11: 178-82. PubMed
  21. Reid IR, Nicholson GC, Weinstein RS et al. Biochemical and radiologic improvement in Paget's disease of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med 1996; 101: 341-8. PubMed
  22. Miller PD, Brown JP, Siris ES et al. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Paget's Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999; 106: 513-20. PubMed
  23. Brown JP, Chines AA, Myers WR et al. Improvement of pagetic bone lesions with risedronate treatment: a radiologic study. Bone 2000; 26: 263-7. PubMed
  24. Buckler H, Fraser W, Hosking D et al. Single infusion of zoledronate in Paget's disease of bone: a placebo-controlled, dose-ranging study. Bone 1999; 24: 81S-5S. PubMed
  25. Cundy T, Davidson J, Rutland MD, Stewart C, DePaoli AM. Recombinant Osteoprotegerin for Juvenile Paget's Disease. N Engl J Med 2005; 353: 918-23. NEJM
  26. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med 2005; 353: 898-908. NEJM
  27. Hadjipavlou AG, Gaitanis IN, Kontakis GM. Paget's disease of the bone and its management. J Bone Joint Surg Br 2002; 84: 160-9. PubMed
  • Dandy DJ. Essential Orthopaedics and Trauma, Churchill Livingstone 1993
  • Hooper G. Orthopaedics "Colour Guide", Livingstone 1997
  • Sneppen O, Bünger C, Hvid I (red). Ortopedisk kirurgi. 4. utgave. København: Foreningen av Danske Lægestuderendes Forlag A.S., 1998

Fagmedarbejdere

  • Bengt Lund, dr.med.speciallæge i ortopædkirurg. Fhv. overlæge Silkeborg Regionssygehus
  • Finn Klamer, speciallæge i almen medicin, tidl. prakt. læge, lægefaglig rådgiver i Den fælles offentlige sundhedsportal - sundhed.dk
  • Arild Aamodt, dr. med., overlege, Ortopedisk avdeling, Regionsykehuset i Trondheim
  • Terje Johannessen, professor i allmennmedisin, Institutt for samfunnsmedisinske fag, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim

Datoer

  • Publiceret: 15.12.2009
  • Seneste redaktionelle revidering: 15.12.2009